Antidiabetika

6.1.1.4
Taktika terapie inzulinem
 

   K dosažení optimální kompenzace diabetu se využívají různé taktiky podávání inzulinu (inzulinové režimy), které lze schematicky rozdělit na konvenční a intenzifikované. Celková denní dávka inzulinu by měla být co nejnižší. Obecně platí, že použití rychle působícího inzulinu a aplikace více dávek denně vedou k dokonalejší kompenzaci diabetu, obvykle při nižší celkové denní dávce inzulinu. Předpokladem úspěšné léčby inzulinem, zejména prováděné intenzifikovaným způsobem, je samostatná a pravidelná kontrola glykémie nemocným a průběžné korekce dávek inzulinu.
   Inzulin se nejčastěji aplikuje inzulinovými pery pro opakované použití, do kterých se vkládají náplně (cartrige, penfilly, patrony), příp. předplněnými inzulinovými pery, která se po spotřebování svého obsahu zlikvidují. Technicky nejdokonalejší způsob aplikace inzulinu představuje inzulinová pumpa v kombinaci s kontinuálním monitorováním glykémie pomocí senzoru.
   U nemocných s diabetem 1. typu je metodou volby podávání inzulinu v intenzifikovaném režimu. Pokud je inzulinem léčen nemocný s diabetem 2. typu, je postup liberální - zvolit lze některý z konvenčních či intenzifikovaných režimů. Přednost se však dává jednodušším inzulinovým schématům. Léčba se zahajuje obvykle jednou dávkou inzulinu denně a postupně se počet dávek zvyšuje. Pokud nejsou přítomny kontraindikace, nemocnému s diabetem 2. typu se vždy současně podává metformin
   Konvenční terapie inzulinem představuje léčbu, při níž si nemocný aplikuje inzulin v jedné nebo ve dvou dávkách denně. Dobré kompenzace diabetu lze při jejím použití dosáhnout pouze u pacientů s vlastní sekrecí inzulinu (tj. pouze u nemocných s diabetem 2. typu) a v počátečních stadiích diabetu 1. typu, krátce po manifestaci choroby.
   Používají se následující schémata konvenčních inzulinových režimů:  
1.
Dlouze působící inzulin v jedné dávce při večeři v kombinaci s metforminem, případně i s jinými antidiabetiky. Obvykle stačí dávka 14-30 IU dlouze působícího analoga humánního inzulinu (Lantus, Levemir, Tresiba), kterou lze potlačit noční produkci glukózy v játrech a snížit ranní hyperglykémii. Režim je vhodný pro nemocné s diabetem 2. typu s hyperglykémií nalačno a nevelkými vzestupy glykémie během dne. Pokud dávka bazálního dlouze působícího inzulinu překročí 50 IU, je třeba přidat dávky rychle nebo velmi rychle působícího inzulinu před jídlem k pokrytí prandiální potřeby inzulinu. Počet prandiálních dávek lze zvyšovat postupně. Nejprve se k bazálnímu inzulinu přidá pouze jedna dávka rychle nebo velmi rychle působícího inzulinu, a to obvykle před největším jídlem, a postupně se přidává rychle nebo velmi rychle působící inzulin i k dalším jídlům. Alternativním způsobem intenzifikace léčby je přidat k bazálnímu inzulinu analogon GLP-1 (pokud jeho podávání nebylo součástí kombinace antidiabetik před zahájením inzulinové léčby), které stimuluje prandiální sekreci inzulinu. Využít lze fixní kombinaci dlouze působícího analoga humánního inzulinu a analoga GLP-1, v našich podmínkách buď kombinaci degludek inzulinu s liraglutidem (Xultophy), nebo kombinaci glargin inzulinu s lixisenatidem (Suliqua).
2.
Středně rychle působící protamin-zink inzulin v jedné dávce ve 22 hodin před spaním v kombinaci s metforminem, případně i s jinými antidiabetiky. Obvykle stačí dávka 12-20 IU protamin-zink inzulinu (Humulin N, Insulatard, Insuman Basal), kterou lze potlačit noční produkci glukózy v játrech a snížit ranní hyperglykémii. Režim je vhodný pro nemocné s diabetem 2. typu s hyperglykémií nalačno a nevelkými vzestupy glykémie během dne. Pokud se nedaří snížit ranní glykémii na požadované hodnoty (obvykle proto, že zvýšení dávek bazálního protamin-zink inzulinu je provázeno nočními hypoglykémiemi), přechází se na aplikaci dlouze působícího inzulinu (viz režim 1), nebo se přidají další dávky inzulinu, např. se přejde na režim dvou dávek stabilizované směsi inzulinů denně (viz režim 3).
3. Rychle nebo velmi rychle působící inzulin v kombinaci se středně rychle působícím protamin-zink inzulinem ve formě stabilizované směsi inzulinů (Humulin M, Insuman Comb, Mixtard, Humalog Mix, NovoMix) ve dvou denních dávkách, ráno obvykle 2/3 a večer 1/3 celkové denní dávky. Není vhodné překračovat celkovou denní dávku 60 IU. Pokud nejsou přítomny kontraindikace, vždy se současně podává metformin
   Intenzifikovaná terapie inzulinem představuje podávání inzulinu způsobem, který co nejvíce napodobuje jeho fyziologickou sekreci, to znamená, že hradí jeho bazální i prandiální potřebu. V praxi znamená intenzifikovaný režim aplikaci inzulinu ve třech a více dávkách denně. U nemocných s diabetem 1. typu představuje jediný způsob léčby, který umožňuje dosáhnout dlouhodobě dobré kompenzace. Indikován je také u nemocných s diabetem 2. typu, u nichž selhaly režimy konvenční, nebo u kterých by bylo nutné konvenčním způsobem podávat vysoké dávky inzulinu (nad 60 IU denně). Nejčastěji jde o nemocné se symptomatickou formou diabetické polyneuropatie, s diabetickou nohou, s interkurentním onemocněním či v perioperačním období. Výhodou intenzifikované terapie inzulinem je velmi dobrá kompenzace, nevýhodou je menší pohodlí pro pacienta.
   Jestliže je inzulin aplikován inzulinovým perem, jedná se o obvyklou injekční intenzifikovanou terapii inzulinem. Mezi méně obvyklé postupy lze zařadit použití inzulinové pumpy, jejímž prostřednictvím je inzulin aplikován kontinuální podkožní nebo intraperitoneální infuzí.
   Při intenzifikované terapii se prandiální sekrece inzulinu simuluje aplikací rychle nebo velmi rychle působícího inzulinu před jídlem, bazální sekrece se nahrazuje dlouze působícím inzulinem nebo středně rychle působícím protamin-zink inzulinem. Při použití inzulinové pumpy je bazální potřeba hrazena velmi rychle působícím inzulinem v kontinuální podkožní infuzi.
   Používají se následující schémata intenzifikovaných inzulinových režimů:
1.
Velmi rychle působící inzulin (Apidra, Humalog, NovoRapid) před hlavními jídly, případně i před přesnídávkou a odpolední svačinou, a dlouze působící glargin inzulin (Lantus) nebo degludek inzulin (Tresiba) 1x denně (ráno nebo večer) ke krytí bazální potřeby. Využít lze i směs dlouze působícího inzulinu a velmi rychle působícího inzulinu, v našich podmínkách aktuálně směs degludek inzulinu s aspart inzulinem (Ryzodeg), která se aplikuje před jedním z pravidelných jídel; před dalšími jídly se použije velmi rychle působící inzulin. Nemocný tak ušetří jeden vpich.
2.
Rychle působící inzulin (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid) před hlavními jídly, případně i před přesnídávkou a odpolední svačinou, a středně rychle působící protamin-zink inzulin (Humulin N, Insulatard, Insuman Basal) ve 22 hodin ke krytí bazální potřeby. Při přetrvávající ranní hyperglykémii v souvislosti s dawn fenoménem se přidává malá dávka rychle působícího inzulinu ve 4 hodiny ráno. 
3.
Rychle působící inzulin (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid) nebo velmi rychle působící inzulin (Apidra, Humalog, NovoRapid) před hlavními jídly a středně rychle působící protamin-zink inzulin (Humulin N, Insulatard, Insuman Basal) 2x denně (ráno před snídaní a ve 22 hodin) ke krytí bazální potřeby. Bazální inzulin tvoří asi 50 % celkové denní dávky při kombinaci s rychle působícím inzulinem, resp. 60-70 % celkové denní dávky při kombinaci s velmi rychle působícím inzulinem.
4. Velmi rychle působící inzulin (Apidra, Humalog, NovoRapid) před hlavními jídly a dlouze působící detemir inzulin (Levemir) 2x denně (ráno a večer) ke krytí bazální potřeby. Ve srovnání s protamin-zink inzulinem lze detemir inzulin aplikovat společně s velmi rychle působícím inzulinem před večeří.
5. Rychle působící inzulin (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid) ve více dávkách denně. Vzhledem k délce působení inzulinu je nutné podávat nejméně 5 dávek denně. Čím větší počet dávek, tím útočnější režim je a tím rychleji lze dosáhnout kompenzace a snížení dávky. Nejčastěji se aplikuje rychle působící inzulin před snídaní, obědem a večeří (případně před přesnídávkou a odpolední svačinou), ve 22 hodin před spaním a ve 3-4 hodiny ráno. Použít lze i velmi rychle působící inzulin (Apidra, Humalog, NovoRapid), který je však nutné aplikovat v kratších intervalech (po 3 hodinách).
6. Kontinuální podkožní infuze inzulinu inzulinovou pumpou. Inzulinovou pumpou se trvale aplikují mikrodávky rychle působícího inzulinu (Insuman Infusat) nebo velmi rychle působícího inzulinu (Apidra, Humalog, NovoRapid, NovoRapid PumpCart) v množství, které napodobuje bazální a prandiální (bolusovou) sekreci. Inzulin je podáván kanylou zavedenou většinou do podkoží břicha. Jde o způsob aplikace, který nejlépe simuluje fyziologickou sekreci inzulinu a dovede zajistit glykémie blízké normálním hodnotám.  


6.1.1.5
Samostatné úpravy dávek inzulinu
 

   V rámci úprav dávkování inzulinu je třeba rozlišit jednorázové korekce režimu od úprav trvalejších, které vyžadují hlubší analýzu a zahrnují i změny v dietě, fyzické aktivitě, léčbě přidružených onemocnění apod.
   Úpravy dávek inzulinu jsou nutné v následujících situacích:
- při klinických a/nebo laboratorních známkách hyperglykémie či hypoglykémie,
- při všech změnách pravidelného režimu (cestování, neobvyklá strava, dovolená apod.),
- při neobvyklé fyzické aktivitě,
- při akutním onemocnění, zejména pokud je spojené s horečkou, zvracením či průjmy.
   Ve všech těchto situacích je nutné, aby pacient prováděl častější selfmonitoring. Nelze podat obecné návody, jak měnit dávkování inzulinu či dietu, protože citlivost na inzulin bývá odlišná nejen mezi pacienty, ale liší se i u téhož jedince za různých okolností, nebo i v průběhu dne. Obecně platí, že:
- 1 IU inzulinu může snížit glykémii asi o 1,5-3 mmol/l,
- na 10 g sacharidů v potravě je třeba aplikovat asi 1 IU inzulinu,
- upravují se především dávky rychle a velmi rychle působícího inzulinu, a to opatrně v rozmezí 1-4 IU (maximálně 8 IU) v závislosti na glykémii i citlivosti na inzulin,
- při jednorázové korekci dávky inzulinu dle okamžité glykémie se mění aktuální dávka inzulinu, 
- při opakovaných výkyvech glykémie se mění i ta dávka inzulinu, která příslušnou glykémii ovlivňuje (např. při polední hyperglykémii i ranní dávka inzulinu).
   V rámci intenzifikovaného inzulinového režimu lze pro jednorázové korekce dávky inzulinu dle aktuálně zjištěné glykémie pacientovi doporučit následující postup:
1.
Glykémie pod 3 mmol/l - ihned snězte rychle působící sacharidy, a to v množství 20-40 g (pokud jsou přítomny příznaky hypoglykémie), resp. v množství cca 10 g (pokud je hypoglykémie bezpříznaková); dávku inzulinu snižte o 2-3 IU a aplikujte bezprostředně před jídlem nebo až po něm.
2. Glykémie 3-4 mmol/l - dávku inzulinu snižte o 1-2 IU a aplikujte bezprostředně před jídlem nebo až po něm.
3. Glykémie 4-7 mmol/l - nic neměňte, jedná se o dobrou kompenzaci.
4. Glykémie 8-11 mmol/l - dávku inzulinu zvyšte o 1-2 IU a aplikujte v obvyklou dobu, tj. rychle působící inzulin 30 minut před jídlem, velmi rychle působící inzulin 15 minut před jídlem.
5. Glykémie 11-15 mmol/l - dávku inzulinu zvyšte o 2-3 IU a odložte jídlo o 15-30 minut, tj. najezte se až za 45-60 minut po aplikaci rychle působícího inzulinu, resp. za 30-45 minut po aplikaci velmi rychle působícího inzulinu.
6. Glykémie 15-22 mmol/l - dávku inzulinu zvyšte o 4-5 IU a za 45-60 minut po aplikaci proveďte kontrolní měření; pokud glykémie poklesla pod 15 mmol/l, najezte se, pokud ne, aplikujte další 2-4 IU inzulinu a celý postup zopakujte; vyšetřete moč na aceton; při neúspěchu v kompenzaci diabetu kontaktujte lékaře.
7. Glykémie nad 22 mmol/l - proveďte ihned zkoušku moči na aceton, při větší pozitivitě nebo výrazných subjektivních obtížích kontaktujte ihned lékaře, jinak zvyšte dávku inzulinu o 4-6 IU a postupujte jako v bodě 6; pijte dostatek neslazených tekutin.
   Při opakovaně zjišťovaných nevyhovujících glykémiích v tutéž denní dobu je na místě pátrat po příčině. Pokud je rozhodnuto dávku inzulinu upravit, pak se má změna (na rozdíl od jednorázových korekcí) týkat nejen té dávky, která je bezprostředně po změření glykémie aplikována, ale i té dávky, která příslušnou glykémii trvale ovlivňuje. V režimu 4 dávek (tj. prandiální inzulin před snídaní, obědem a večeří, bazální inzulin večer nebo ráno) se např. při špatné polední glykémii upravuje nejen polední dávka inzulinu, ale také jeho ranní dávka. Při opakovaných vysokých ranních glykémiích se upravuje dávka bazálního inzulinu, tj. dlouze působícího inzulinu, resp. protamin-zink inzulinu.  


6.1.2
Ostatní antidiabetika
 

   Vedle inzulinu se k terapii diabetu používá celá řada dalších léčiv s hypoglykemizujícím účinkem, která lze rozdělit podle cesty podání na perorální antidiabetika (PAD) a injekční antidiabetika (IAD), podle chemické struktury a mechanismu účinku pak na:
a) biguanidy (metformin),
b) glitazony (pioglitazon, rosiglitazon),
c) gliptiny (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin),
d) analoga GLP-1 (exenatid, liraglutid, lixisenatid, albiglutid, dulaglutid),
e)
glifloziny (dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin),
f) deriváty sulfonylurey (např. glimepirid, gliclazid),
g) glinidy (repaglinid, nateglinid), 
h)
inhibitory střevních α-glukosidáz (akarbóza).
   Všechna zmiňovaná léčiva se používají u nemocných s diabetem 2. typu. Jejich podávání nenahrazuje diabetickou dietu ani nezbytnost redukce tělesné hmotnosti. Během jejich užívání je nutné i nadále dodržovat režimová opatření.
   V situacích spojených s rizikem dekompenzace diabetu (např. při závažných infekcích, dlouhotrvajícím stresu, při rozsáhlých popáleninách, polytraumatech, chirurgickém zákroku, dehydrataci) je možné podávání těchto antidiabetik přerušit a zahájit na přechodnou dobu aplikaci inzulinu.  


6.1.2.1
Biguanidy
 

   Biguanidy (metformin a v ČR již neregistrovaný buformin a phenformin) zpomalují resorpci glukózy ze střeva, snižují glukoneogenezi v játrech a redukují chuť k jídlu. Snižují glykémii postprandiální i nalačno. Neváží se na plazmatické bílkoviny, nepodléhají biotransformaci v játrech a z organismu se vylučují prakticky úplně močí. Biguanidy neovlivňují sekreci inzulinu. Jejich podávání není spojeno s rizikem výskytu hypoglykémie. Nemají vliv na tělesnou hmotnost.
   Metformin
je v současné době perorálním antidiabetikem první volby, protože má relativně nejpříznivější bezpečnostní profil. Prokazatelně snižuje kardiovaskulární morbiditu i mortalitu a pravděpodobně i riziko nádorových onemocnění. Jeho podávání je indikováno u všech nemocných s diabetem 2. typu, u nichž nejsou přítomny kontraindikace. Léčba metforminem má být zahájena ihned po stanovení diagnózy současně s režimovými opatřeními bez ohledu na hmotnost pacienta. Pokud monoterapie metforminem podávaným v maximální tolerované dávce nevede k uspokojivé kompenzaci diabetu, je na místě přistoupit ke kombinované terapii. Metformin lze kombinovat s prakticky všemi perorálními antidiabetiky (gliptiny, glitazony, glifloziny, deriváty sulfonylurey, glinidy, inhibitory střevních α-glukosidáz), ale i s analogy GLP-1 či inzulinem. S řadou perorálních antidiabetik je metformin dostupný v tzv. fixních kombinacích. Fixní kombinace jsou určeny pro pacienty, kteří jsou stabilizováni podáváním metforminu a dalšího perorálního antidiabetika v již vytitrovaných dávkách - užívání monokomponentních přípravků se nahradí jedním kombinovaným obsahujícím odpovídající dávky příslušných PAD. Přímý přechod na fixní kombinaci je možný u pacientů neuspokojivě kompenzovaných monoterapií metforminem užívaným v maximální tolerované dávce. Dávka metforminu ve fixní kombinaci má v tomto případě odpovídat dosud užívané dávce, dávka druhé komponenty fixní kombinace by měla být co nejnižší. I při terapii fixními kombinacemi je obvykle možné upravovat dávku jednotlivých komponent v závislosti na účinnosti léčby, neboť je dostupná dostatečná škála těchto kombinací obsahujících různá množství jednotlivých komponent. Hlavní výhodou terapie fixními kombinacemi je zlepšení compliance pacienta.
   Mezi typické nežádoucí účinky biguanidů patří projevy gastrointestinální intolerance, které se však v průběhu terapie obvykle spontánně upraví. Závažným nežádoucím účinkem je laktátová acidóza projevující se jako průjem, bolesti svalů, svalové křeče, únava, slabost, dyspnoe, hypotermie, hypotenze a bradykardie, s možnou progresí až do kómatu. V případě metforminu je výskyt laktátové acidózy velmi vzácný a činí 0,03 případu na 1000 pacientů a rok, zatímco u ostatních biguanidů 0,3 nebo i více případů na 1000 pacientů a rok. Nejčastější příčinou laktátové acidózy je nerespektování kontraindikací metforminu, z nichž nejdůležitější je chronická nedostatečnost funkce ledvin.
   Terapii
metforminem je třeba zahájit co nejnižší dávkou, kterou lze v případě potřeby v minimálně týdenních intervalech pozvolna zvyšovat. Cílem tohoto postupu je minimalizace gastrointestinálních nežádoucích účinků, k níž dále přispívá i dělení denní dávky do 2-3 dílčích dávek a jejich užívání současně s jídlem, nebo bezprostředně po něm.  

metformini hydrochloridum      A10BA02
Charakteristika: PAD ze skupiny biguanidů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 50-60 % dávky; v organismu se nebiotransformuje a vylučuje se v nezměněné formě prakticky úplně močí tubulární sekrecí; po podání neretardovaných lékových forem dosahuje účinek maxima za 1-3 hodiny a přetrvává 12-24 hodin, po podání retardovaných lékových forem dosahuje účinek maxima za 7 hodin a přetrvává déle než 24 hodin.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky, s analogy GLP-1 či s inzulinem; podle doporučení České diabetologické společnosti i mezinárodních odborných společností lze metformin podávat těhotným a kojícím ženám s diabetem 2. typu či s gestačním diabetem a jeho podávání je indikováno také u nemocných s prediabetem a u žen s polycystickými ovarii s projevy metabolického syndromu.
Kontraindikace: přecitlivělost na biguanidy, laktátová acidóza (i v anamnéze) nebo stavy, které zvyšují riziko jejího vzniku (např. kardiorespirační nedostatečnost, akutní infarkt myokardu, pokročilá srdeční nedostatečnost, těžší porucha funkce ledvin s CLcr pod 60 ml/min před zahájením terapie), těžší porucha funkce jater, podání dětem mladším 10 let.
Nežádoucí účinky: nechutenství, nauzea, zvracení, bolesti břicha, flatulence a průjem se vyskytují často především na začátku terapie, v jejím průběhu (resp. po podávání retardovaných lékových forem) je jejich výskyt méně častý; méně často kovová chuť v ústech, bolesti hlavy, anémie, po dlouhodobé terapii malabsorpce vitaminu B12 (velmi vzácně může vést k rozvoji perniciózní anémie); velmi vzácně laktátová acidóza, alergické kožní reakce; metformin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Lékové interakce:
jeho plazmatické koncentrace, účinek i výskyt NÚ (laktátová acidóza) zvyšují ranitidin, furosemid, amilorid, fampridin, amifampridin, trimethoprim, co-trimoxazol, isavuconazol, dolutegravir a vandetanib; současné požívání alkoholu zvyšuje riziko vzniku laktátové acidózy; současná aplikace jodovaných rentgen-kontrastních látek zvyšuje riziko vzniku laktátové acidózy a může vést k akutnímu selhání funkce ledvin.
Dávkování: Neretardované lékové formy:
dospělí: počáteční dávku 500 mg 2-3x denně, nebo 850 mg 1-2x denně lze v případě potřeby postupně zvyšovat na 2-3 g denně, maximální jednotlivá dávka je 1 g, maximální denní dávka 3 g; děti starší 10 let: počáteční dávku 500 mg 1x denně, nebo 850 mg 1x denně lze v případě potřeby zvýšit na 1-1,7 g denně, maximální denní dávka je 2 g; denní dávky se obvykle dělí do 2-3 dílčích dávek užívaných v průběhu hlavních jídel, nebo bezprostředně po nich. Retardované lékové formy: dospělí: počáteční dávku 500 mg 1x denně lze v případě potřeby postupně zvyšovat na maximální dávku 2 g 1x denně; užívá se v průběhu večeře.
Upozornění:
Před zahájením terapie je nutné vyšetřit plazmatickou hladinu kreatininu a stanovit hodnotu glomerulární filtrace, v průběhu léčby je třeba tato vyšetření pravidelně opakovat (alespoň 1x ročně u pacientů s normální funkcí ledvin, resp. 2-4x ročně u pacientů s plazmatickou hladinou kreatininu blížící se ULN a u pacientů starších 65 let). Pokud v průběhu terapie klesne CLcr trvale pod 60 ml/min, je nutné dávku metforminu snížit (maximální denní dávka činí při CLcr 60-45 ml/min 2 g, při CLcr 45-30 ml/min 1 g). Při trvalém poklesu CLcr pod 30 ml/min je nezbytné terapii ukončit. Podávání metforminu je třeba přerušit 2 dny před RTG vyšetřením s použitím jodovaných rentgen-kontrastních látek, neboť jejich aplikace může přechodně zhoršit funkci ledvin, a zvýšit tak riziko rozvoje laktátové acidózy. V terapii lze pokračovat nejdříve za 2 dny po provedení RTG vyšetření, a to pouze v případě, že kontrolní vyšetření funkce ledvin neprokázalo její zhoršení. Pokud má pacient podstoupit plánovaný chirurgický výkon (v celkové nebo svodné anestezii), bylo až do nedávna tradičně doporučováno přerušit podávání metforminu v předstihu 2 dnů a terapii opětovně zahájit nejdříve za 48 hodin po výkonu za předpokladu, že funkční stav ledvin zůstal nezměněn. Tento přístup je v poslední době revidován. Na základě novějších dat se u pacientů s normální funkcí ledvin diskutuje možnost pokračovat v podávání metforminu i v perioperačním období za předpokladu, že budou schopni perorálního příjmu do 24 hodin po operaci. U kombinovaných přípravků je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v nich obsažené, tj. pioglitazonu (viz kapitolu 6.1.2.2), sitagliptinu, vildagliptinu, saxagliptinu, alogliptinu či linagliptinu (všechny viz kapitolu 6.1.2.3), dapagliflozinu, canagliflozinu či empagliflozinu (všechny viz kapitolu 6.1.2.5), resp. glibenclamidu (viz kapitolu 6.1.2.6).
Rp
Diareg por tbl flm (Medreg, CZ)
1 g v 1 tabletě
Rp Glucophage por tbl flm (Merck, F)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě
Rp Glucophage XR por tbl ret (Merck, F)
500 mg, 750 mg nebo 1 g v 1 tabletě
Rp Metfogamma por tbl flm (Wörwag, D)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě
Rp Metformin Bluefish por tbl flm (Bluefish, S)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě
Rp Metformin Mylan por tbl flm (Generics, GB)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě
Rp Metformin Sandoz por tbl flm (Sandoz, CZ)
500 mg nebo 850 mg v 1 tabletě
Rp Metformin Teva por tbl flm (Teva, CZ)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě
Rp Metformin-Teva XR por tbl ret (Teva, CZ)
500 mg v 1 tabletě
Rp Metformin Vitabalans por tbl flm (Vitabalans, SF)
500 mg nebo 1 g v 1 tabletě
Rp Metformin Zentiva por tbl flm (Zentiva, SK)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě
Rp Normaglyc por tbl flm (PharmaSwiss, CZ)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě
Rp Siofor por tbl flm (Berlin-Chemie, D)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě
Rp Stadamet por tbl flm (Stada, D)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě


FIXNÍ KOMBINACE s pioglitazonem    
A10BD05
Rp
Competact 15 mg/850 mg por tbl flm (Takeda, DK)
Složení: pioglitazoni hydrochloridum 16,53 mg (odpovídá 15 mg báze pioglitazonu), metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 45 ml/min.


FIXNÍ KOMBINACE se sitagliptinem    
A10BD07
Rp
Janumet 50 mg/850 mg por tbl flm (MSD, GB)
Složení: sitagliptini phosphas 64,25 mg (odpovídá 50 mg báze sitagliptinu), metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 50 ml/min.
Rp
Janumet 50 mg/1000 mg por tbl flm (MSD, GB)
Složení: sitagliptini phosphas 64,25 mg (odpovídá 50 mg báze sitagliptinu), metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Janumet 50 mg/850 mg por tbl flm (MSD, GB).


FIXNÍ KOMBINACE s vildagliptinem    
A10BD08
Rp
Eucreas 50 mg/850 mg por tbl flm (Novartis, GB)
Složení: vildagliptinum 50 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 50 ml/min.
Rp Eucreas 50 mg/1000 mg por tbl flm (Novartis, GB)
Složení: vildagliptinum 50 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Eucreas 50 mg/850 mg por tbl flm (Novartis, GB).
Rp Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/850 mg por tbl flm (Sandoz, CZ)
Složení: vildagliptinum 50 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 50 ml/min.
Rp Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/1000 mg por tbl flm (Sandoz, CZ)
Složení: vildagliptinum 50 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/850 mg por tbl flm (Sandoz, CZ).


FIXNÍ KOMBINACE se saxagliptinem    
A10BD10
Rp Komboglyze 2,5 mg/850 mg por tbl flm (AstraZeneca, S)
Složení: saxagliptini hydrochloridum 2,79 mg (odpovídá 2,5 mg báze saxagliptinu), metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 50 ml/min.
Rp Komboglyze 2,5 mg/1000 mg por tbl flm (AstraZeneca, S)
Složení: saxagliptini hydrochloridum 2,79 mg (odpovídá 2,5 mg báze saxagliptinu), metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Komboglyze 2,5 mg/850 mg por tbl flm (AstraZeneca, S).


FIXNÍ KOMBINACE s alogliptinem    
A10BD13
Rp Vipdomet 12,5 mg/850 mg por tbl flm (Takeda, DK)
Složení: alogliptini benzoas 17 mg (odpovídá 12,5 mg báze alogliptinu), metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 50 ml/min.
Rp Vipdomet 12,5 mg/1000 mg por tbl flm (Takeda, DK)
Složení: alogliptini benzoas 17 mg (odpovídá 12,5 mg báze alogliptinu), metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Vipdomet 12,5 mg/850 mg por tbl flm (Takeda, DK).


FIXNÍ KOMBINACE s linagliptinem     
A10BD11
Rp
Jentadueto 2,5 mg/850 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
Složení: linagliptinum 2,5 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 1x denně v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 45 ml/min.
Rp
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
Složení: linagliptinum 2,5 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Jentadueto 2,5 mg/850 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D).


FIXNÍ KOMBINACE s dapagliflozinem     
A10BD15
Rp Xigduo 5 mg/850 mg por tbl flm (AstraZeneca, S)
Složení: dapagliflozinum 5 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 60 ml/min.
Rp
Xigduo 5 mg/1000 mg por tbl flm (AstraZeneca, S)
Složení: dapagliflozinum 5 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Xigduo 5 mg/850 mg por tbl flm (AstraZeneca, S).


FIXNÍ KOMBINACE s canagliflozinem     
A10BD16
Rp Vokanamet 50 mg/850 mg por tbl flm (Janssen-Cilag, B)
Složení: canagliflozinum 50 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 45 ml/min.
Rp Vokanamet 50 mg/1000 mg por tbl flm (Janssen-Cilag, B)
Složení: canagliflozinum 50 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Vokanamet 50 mg/850 mg por tbl flm (Janssen-Cilag, B).
Rp
Vokanamet 150 mg/850 mg por tbl flm (Janssen-Cilag, B)
Složení: canagliflozinum 150 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 60 ml/min.
Rp Vokanamet 150 mg/1000 mg por tbl flm (Janssen-Cilag, B)
Složení: canagliflozinum 150 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Vokanamet 150 mg/850 mg por tbl flm (Janssen-Cilag, B).


FIXNÍ KOMBINACE s empagliflozinem    
A10BD20
Rp
Synjardy 5 mg/850 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
Složení: empagliflozinum 5 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě. 
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 45 ml/min.
Rp Synjardy 5 mg/1000 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
Složení: empagliflozinum 5 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Synjardy 5 mg/850 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D).
Rp
Synjardy 12,5 mg/850 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
Složení: empagliflozinum 12,5 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 60 ml/min.
Rp
Synjardy 12,5 mg/1000 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
Složení: empagliflozinum 12,5 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Synjardy 12,5 mg/850 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D).


FIXNÍ KOMBINACE s glibenclamidem     
A10BD02
Rp
Glibomet por tbl flm (Guidotti, I)
Složení: metformini hydrochloridum 400 mg, glibenclamidum 2,5 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 2-5 tablet denně; denní dávka 2,5 mg glibenclamidu a 400 mg metforminu se užívá 1x denně ráno v průběhu snídaně, vyšší denní dávky se dělí do 2-3 dílčích dávek užívaných v průběhu hlavních jídel.  


6.1.2.2
Glitazony
 

   Glitazony (deriváty thiazolidindionu, tj. pioglitazon a ve státech Evropské unie nedostupný rosiglitazon) selektivním agonistickým působením na PPARγ snižují inzulinovou rezistenci v řadě cílových tkání - v kosterním svalstvu zlepšují odsun glukózy, v játrech blokují glukoneogenezi, ovlivňují endokrinní aktivitu tukové tkáně a pravděpodobně sekundárně zlepšují sekreci inzulinu. Glitazony snižují zejména glykémii nalačno v průměru o 2-3 mmol/l a přiměřeně tomu i glykémii postprandiální. Pokles hodnoty glykovaného hemoglobinu je srovnatelný s léčbou metforminem či deriváty sulfonylurey a pohybuje se v rozmezí 5-15 mmol/mol. Vzhledem k mechanismu účinku není podávání glitazonů doprovázeno výraznějším rizikem výskytu hypoglykémie, při kombinaci s deriváty sulfonylurey či inzulinem však mohou jimi vyvolanou hypoglykémii zvýraznit.
   Krom uvedeného výše glitazony redukují i důsledky inzulinové rezistence - snižují albuminurii, krevní tlak, markery zánětu a trombogenní pohotovost. Mírně, ale signifikantně zvyšují plazmatické hladiny HDL-cholesterolu a signifikantně snižují plazmatické hladiny triglyceridů. Rosiglitazon může mírně zvýšit plazmatické hladiny celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu, a právě tento jeho negativní vliv na lipidové spektrum byl důvodem pro pozastavení jeho registrace spolu s podezřením na vyšší kardiovaskulární riziko, které je však v současné době postupně přehodnocováno. Pioglitazon je tedy jediným glitazonem v klinické praxi, jehož kardiovaskulární bezpečnost byla doložena věrohodnými klinickými studiemi.
   Běžným nežádoucím účinkem léčby pioglitazonem jsou hmotnostní přírůstky a retence tekutin. Výskyt závažných nežádoucích účinků není příliš častý. Klinicky významné je zvýšené riziko rozvoje srdeční nedostatečnosti, zejména pokud je pioglitazon kombinován s inzulinem, a fraktury dlouhých kostí. Relativní opatrnost v preskripci přes jeho jedinečné postavení v portfoliu antidiabetik byla způsobena delší dobu trvající nejistotou ve vztahu k riziku vzniku karcinomu močového měchýře. Podle prodlouženého sledování pacientů zařazených do studie PROactive a nedávno provedené, velmi rozsáhlé analýzy však léčba pioglitazonem není zatížena zvýšeným rizikem zmiňované malignity. Pioglitazon je však stále předmětem pečlivého postmarketingového sledování v Evropě (EMA) i USA (FDA).
   Indikací pioglitazonu je diabetes mellitus 2. typu. Racionální je použít pioglitazon v dvojkombinaci s metforminem, nebo v trojkombinaci (zmíněná dvojkombinace se doplní buď gliptinem, analogem GLP-1, derivátem sulfonylurey, nebo inzulinem), případně i v monoterapii, a to zejména při intoleranci či kontraindikaci metforminu, nebo u pacientů s klinicky zřetelně manifestovanou inzulinovou rezistencí. Použití pioglitazonu je jednou z možností volby při zvážení poměru potenciálního přínosu terapie a rizika nežádoucích účinků.
   Účinek pioglitazonu nastupuje pozvolna, klinicky významný efekt na snížení glykémie je patrný za 6-8 týdnů, maximální účinek se dostavuje až po 3-6 měsících. Stejně tak je pozvolné i doznívání účinku po ukončení terapie pioglitazonem. Podává se obvykle v jedné denní dávce, nezávisle na jídle.  

pioglitazonum      A10BG03
Charakteristika:
PAD ze skupiny glitazonů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; extenzivně se biotransformuje v játrech oxidázou CYP2C8 na tři účinné metabolity (jeden z nich je výrazně účinnější než mateřská látka a má velmi dlouhý biologický poločas) a další neúčinné metabolity, vylučuje se žlučí (55 % ve formě metabolitů a v nezměněné formě) i močí (45 % převážně ve formě metabolitů); účinek dosahuje maxima za 2-4 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin, případně i déle.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v monoterapii (při kontraindikaci či intoleranci metforminu), nebo v kombinaci s metforminem, gliptiny, analogy GLP-1, glifloziny (s výjimkou dapagliflozinu), deriváty sulfonylurey či s inzulinem.
Kontraindikace: přecitlivělost na pioglitazon, srdeční nedostatečnost, karcinom močového měchýře (i v anamnéze), hematurie neznámé etiologie, podání dialyzovaným pacientům, porucha funkce jater nebo zvýšení hodnot jaterních transamináz nad dvaapůlnásobek ULN před zahájením terapie, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdeční nedostatečnosti (předchozí infarkt myokardu, ICHS, vyšší věk) nebo pro vznik zlomenin.
Nežádoucí účinky: zvyšování tělesné hmotnosti, retence tekutin s otoky; méně často hypestezie, poruchy zraku, zvýšený výskyt zlomenin u žen (především po dlouhodobé terapii); vzácně hypoglykémie (obvykle asymptomatická), srdeční nedostatečnost (častější v kombinaci s inzulinem), zvýšení hodnot jaterních transamináz; velmi vzácně makulární edém.
Lékové interakce:
jeho plazmatické koncentrace a účinek zvyšují clopidogrel, spironolacton, teriflunomid, trimethoprim, co-trimoxazol, erlotinib, lapatinib, abirateron a deferasirox; jeho plazmatické koncentrace a účinek snižuje rifampicin; současná terapie NSA zvyšuje riziko retence tekutin. 
Dávkování:
obvykle 15-30 mg 1x denně, v případě potřeby lze dávku postupně zvýšit až na 45 mg 1x denně; pokud není po 3-6 měsících dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi, léčba se ukončí; užívá se nezávisle na jídle.
Upozornění:
Před zahájením terapie je nutné vyšetřit hodnoty jaterních transamináz a toto vyšetření v jejím průběhu pravidelně opakovat. Terapii je třeba přerušit, pokud se v jejím průběhu hodnoty jaterních transamináz opakovaně zvýší nad trojnásobek ULN, při výskytu ikteru nebo při vzniku srdeční nedostatečnosti. U kombinovaných přípravků je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v nich obsažené, tj. alogliptinu (viz kapitolu 6.1.2.3), resp. glimepiridu (viz kapitolu 6.1.2.6).
Poznámka: v perorálních lékových formách je pioglitazon obsažen ve formě hydrochloridu; množství uvedená v popisech léčivých přípravků odpovídají množství báze pioglitazonu.
Rp Actos por tbl nob (Takeda, DK)
15 mg, 30 mg nebo 45 mg v 1 tabletě
Rp Pioglitazon Actavis por tbl nob (Actavis, IS)
15 mg, 30 mg nebo 45 mg v 1 tabletě
Rp Pioglitazon Mylan por tbl nob (Generics, GB)
15 mg nebo 30 mg v 1 tabletě
Rp Pioglitazone Accord por tbl nob (Accord, GB)
15 mg, 30 mg nebo 45 mg v 1 tabletě
Rp Pioglitazone Teva por tbl nob (Teva, NL)
15 mg, 30 mg nebo 45 mg v 1 tabletě


FIXNÍ KOMBINACE s alogliptinem     
A10BD09
Rp Incresync 12,5 mg/30 mg por tbl flm (Takeda, DK)
Složení: alogliptini benzoas 17 mg (odpovídá 12,5 mg báze alogliptinu), pioglitazoni hydrochloridum 33,07 mg (odpovídá 30 mg báze pioglitazonu) v 1 tabletě.
Dávkování: 1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pro pacienty s CLcr 50-30 ml/min.
Rp
Incresync 12,5 mg/45 mg por tbl flm (Takeda, DK)
Složení: alogliptini benzoas 17 mg (odpovídá 12,5 mg báze alogliptinu), pioglitazoni hydrochloridum 49,6 mg (odpovídá 45 mg báze pioglitazonu) v 1 tabletě.
Dávkování: viz Incresync 12,5 mg/30 mg por tbl flm (Takeda, DK).
Rp
Incresync 25 mg/30 mg por tbl flm (Takeda, DK)
Složení: alogliptini benzoas 34 mg (odpovídá 25 mg báze alogliptinu), pioglitazoni hydrochloridum 33,07 mg (odpovídá 30 mg báze pioglitazonu) v 1 tabletě.
Dávkování: 1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pro pacienty s CLcr nad 50 ml/min.
Rp
Incresync 25 mg/45 mg por tbl flm (Takeda, DK)
Složení: alogliptini benzoas 34 mg (odpovídá 25 mg báze alogliptinu), pioglitazoni hydrochloridum 49,6 mg (odpovídá 45 mg báze pioglitazonu) v 1 tabletě.
Dávkování: viz Incresync 25 mg/30 mg por tbl flm (Takeda, DK).


FIXNÍ KOMBINACE s glimepiridem     
A10BD06
Rp
Tandemact 30 mg/2 mg por tbl nob (Takeda, DK)
Složení: pioglitazoni hydrochloridum 33,07 mg (odpovídá 30 mg báze pioglitazonu), glimepiridum 2 mg v 1 tabletě.
Dávkování: 1 tabletu 1x denně před snídaní, nebo v jejím průběhu.
Rp Tandemact 30 mg/4 mg por tbl nob (Takeda, GB)
Složení: pioglitazoni hydrochloridum 33,07 mg (odpovídá 30 mg báze pioglitazonu), glimepiridum 4 mg v 1 tabletě.
Dávkování: viz Tandemact 30 mg/2 mg por tbl nob (Takeda, DK).
Rp
Tandemact 45 mg/4 mg por tbl nob (Takeda, GB)
Složení: pioglitazoni hydrochloridum 49,6 mg (odpovídá 45 mg báze pioglitazonu), glimepiridum 4 mg v 1 tabletě.
Dávkování: viz Tandemact 30 mg/2 mg por tbl nob (Takeda, DK).


DALŠÍ KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Rp Competact por tbl flm (Takeda, DK)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)


6.1.2.3
Gliptiny
 

   Hypoglykemizující účinek gliptinů je zprostředkován endogenním glucagon-like peptidem-1 (GLP-1). GLP-1 je fyziologicky nejvýznamnější inkretin, tj. hormon produkovaný endokrinními buňkami gastrointestinálního ústrojí po příjmu potravy. V závislosti na výši glykémie stimuluje sekreci inzulinu, potlačuje sekreci glukagonu a má řadu dalších potenciálně antidiabetogenních účinků. Má však velmi krátký biologický poločas (několik minut) a je rychle inaktivován dipeptidylpeptidázou 4 (DPP-4). Gliptiny působí jako inhibitory DPP-4, čímž zvyšují plazmatickou hladinu endogenního GLP-1 a prodlužují jeho účinek.
   Po podání gliptinů (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin) se tedy v závislosti na příjmu potravy a aktuální glykémii zvyšuje sekrece inzulinu a snižuje sekrece glukagonu.
   Gliptiny snižují glykémii postprandiální i nalačno, redukují hodnotu glykovaného hemoglobinu asi o 5 mmol/mol, nevedou k hypoglykémii (riziko je shodné s placebem a zvyšuje se pouze při kombinaci s deriváty sulfonylurey či inzulinem), neovlivňují tělesnou hmotnost a mohou vést k mírnému zlepšení postprandiálních hladin lipidů a k poklesu systolického krevního tlaku (cca o 3-4 mmHg).
   Předmětem diskusí je bezpečnost jejich dlouhodobého podávání z hlediska celkové mortality, kardiovaskulárního rizika, rizika srdeční nedostatečnosti a rizika nádorových onemocnění. V dosud publikovaných intervenčních studiích byla jednoznačně doložena kardiovaskulární bezpečnost (včetně srdeční nedostatečnosti) sitagliptinu (studie TECOS). Podávání saxagliptinu ve studii SAVOR-TIMI 53 významně zvýšilo počet hospitalizací z důvodu srdeční nedostatečnosti. Obdobný trend byl zaznamenán i při léčbě alogliptinem (studie EXAMINE), byť rozdíly mezi léčenou skupinou a skupinou užívající placebo nebyly statisticky významné.
   Indikací
gliptinů je diabetes mellitus 2. typu. Přidávají se obvykle jako léky druhé volby do dvojkombinace nejčastěji s metforminem, ale mohou být kombinovány i s ostatními antidiabetiky s odlišným mechanismem účinku (glitazony, glifloziny, deriváty sulfonylurey, inzulinem). Analoga GLP-1 jsou prakticky jedinými antidiabetiky, která nejsou do kombinací s gliptiny vhodná. Naopak vzhledem k účinku na postprandiální hyperglykémii je výhodné kombinovat gliptin s bazálním inzulinem a metforminem. Gliptiny lze použít i v monoterapii, obvykle při kontraindikaci metforminu.  

sitagliptinum      A10BH01
Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 87 % dávky; jen minimálně se biotransformuje v játrech, vylučuje se prakticky úplně močí v nezměněné formě; účinek dosahuje maxima za 1-4 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin.
Indikace:
diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace: přecitlivělost na sitagliptin, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u těžké poruchy funkce jater nebo těžší poruchy funkce ledvin.
Nežádoucí účinky: vzácně zácpa, závratě, reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; sitagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Dávkování: 100 mg 1x denně; při těžší poruše funkce ledvin je nutná redukce dávky: při CLcr 50-30 ml/min na 50 mg 1x denně, při CLcr pod 30 ml/min na 25 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.
Poznámka: v perorálních lékových formách je sitagliptin obsažen ve formě fosfatu; množství uvedená v popisech léčivých přípravků odpovídají množství báze sitagliptinu.
Rp Januvia por tbl flm (MSD, GB)
25 mg, 50 mg nebo 100 mg v 1 tabletě
Rp
Sitagliptin Teva por tbl flm (Teva, CZ)
100 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK
Rp
Janumet por tbl flm (MSD, GB)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)  

vildagliptinum      A10BH02
Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 85 % dávky; z větší části se biotransformuje v játrech a ledvinách na neúčinné metabolity, vylučuje se převážně močí (62 % ve formě metabolitů, 23 % v nezměněné formě), částečně též žlučí (15 % ve formě metabolitů); účinek dosahuje maxima za 1,7-2,5 hodiny po podání a přetrvává 16-24 hodin.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace:
přecitlivělost na vildagliptin, těžší porucha funkce jater, zvýšení hodnot jaterních transamináz nad trojnásobek ULN, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u těžší poruchy funkce ledvin.
Nežádoucí účinky: méně často závratě; vzácně zácpa, bolesti hlavy, periferní otoky, zvýšení hodnot jaterních transamináz, reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; vildagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Dávkování: 50 mg 2x denně; při těžší poruše funkce ledvin (CLcr pod 50 ml/min), nebo při kombinaci s derivátem sulfonylurey je třeba dávku snížit na 50 mg 1x denně ráno; užívá se nezávisle na jídle.
Upozornění: Před zahájením terapie je třeba vyšetřit hodnoty jaterních transamináz a toto vyšetření v průběhu terapie pravidelně opakovat. Při vzestupu hodnot jaterních transamináz nad trojnásobek ULN, při výskytu hepatitidy či jiných projevů poškození jater je nutné terapii ukončit.
Rp Agnis por tbl nob (Belupo, CH)
50 mg v 1 tabletě
Rp Dalmevin por tbl nob (Medochemie, CY)
50 mg v 1 tabletě
Rp Galvus por tbl nob (Novartis, GB)
50 mg v 1 tabletě
Rp Vildagliptin Sandoz por tbl nob (Sandoz, CZ)
50 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY

Rp Eucreas por tbl flm (Novartis, GB)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)
Rp
Vildagliptin/Metformin Sandoz por tbl flm (Sandoz, CZ)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)  

saxagliptinum      A10BH03
Charakteristika:
PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; z větší části se biotransformuje v játrech oxidázou CYP3A4 na jeden účinný metabolit a další neúčinné metabolity, vylučuje se převážně močí (36-40 % ve formě metabolitů, 25 % v nezměněné formě), částečně též žlučí; účinek dosahuje maxima za 2-4 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin.
Indikace:
diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace: přecitlivělost na saxagliptin, těžká porucha funkce jater, podání hemodialyzovaným pacientům, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u srdeční nedostatečnosti, u těžší poruchy funkce jater nebo ledvin.
Nežádoucí účinky: méně často nauzea, bolesti hlavy, závratě; vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; saxagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Lékové interakce: jeho plazmatické koncentrace a účinek zvyšují silné inhibitory CYP3A4; jeho plazmatické koncentrace a účinek snižují phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, rifampicin a dexamethason.
Dávkování: 5 mg 1x denně; při těžší poruše funkce ledvin (CLcr pod 50 ml/min) je třeba dávku snížit na 2,5 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.
Upozornění:
Fytofarmaka obsahující třezalku tečkovanou nebo její extrakt snižují účinek saxagliptinu. U kombinovaného přípravku je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v něm obsažené, tj. dapagliflozinu (viz kapitolu 6.1.2.5).
Poznámka: v perorálních lékových formách je saxagliptin obsažen ve formě hydrochloridu; množství uvedená v popisu léčivého přípravku odpovídají množství báze saxagliptinu.
Rp Onglyza por tbl flm (AstraZeneca, S)
2,5 mg nebo 5 mg v 1 tabletě

FIXNÍ KOMBINACE s dapagliflozinem     
A10BD21
Rp
Qtern 5 mg/10 mg por tbl flm (AstraZeneca, S)
Složení: saxagliptini hydrochloridum 5,58 mg (odpovídá 5 mg báze saxagliptinu), dapagliflozinum 10 mg v 1 tabletě. 
Dávkování: 1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 60 ml/min.

DALŠÍ KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK
Rp
Komboglyze por tbl flm (AstraZeneca, S)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)  

alogliptinum      A10BH04
Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; z menší části se biotransformuje v játrech, vylučuje se převážně v nezměněné formě z větší části močí, z malé části též žlučí; účinek dosahuje maxima za 1-2 hodiny po podání a přetrvává déle než 24 hodin.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem.
Kontraindikace: přecitlivělost na alogliptin, těžká porucha funkce jater (Childovo-Pughovo skóre nad 9), podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u srdeční nedostatečnosti, u těžší poruchy funkce jater nebo ledvin.
Nežádoucí účinky:
méně často bolesti břicha, gastroezofageální reflux, bolesti hlavy; vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; alogliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Dávkování: 25 mg 1x denně; při těžší poruše funkce ledvin je nutná redukce dávky: při CLcr 50-30 ml/min na 12,5 mg 1x denně, při CLcr pod 30 ml/min na 6,25 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.
Poznámka: v perorálních lékových formách je alogliptin obsažen ve formě benzoatu; množství uvedená v popisu léčivého přípravku odpovídají množství báze alogliptinu.
Rp Vipidia por tbl flm (Takeda, DK)
6,25 mg, 12,5 mg nebo 25 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY
Rp Incresync por tbl flm (Takeda, DK)
viz kapitolu 6.1.2.2 (pioglitazonum)
Rp
Vipdomet por tbl flm (Takeda, DK)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)  

linagliptinum      A10BH05
Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 30 % dávky; jen minimálně se biotransformuje v játrech, vylučuje se prakticky úplně žlučí převážně v nezměněné formě, a proto jej lze podávat nemocným s poruchou funkce ledvin (včetně dialyzovaných) bez potřeby redukovat dávku; účinek dosahuje maxima za 1,5 hodiny po podání a přetrvává déle než 24 hodin (jeho biologický poločas je 100 hodin).
Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace: přecitlivělost na linagliptin, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace.
Nežádoucí účinky:
méně často bolesti hlavy; vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; linagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Lékové interakce: jeho plazmatické koncentrace a účinek snižuje rifampicin.
Dávkování:
5 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.
Upozornění:
u kombinovaných přípravků je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v nich obsažené, tj. empagliflozinu (viz kapitolu 6.1.2.5).
Rp Trajenta por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
5 mg v 1 tabletě

FIXNÍ KOMBINACE s empagliflozinem      A10BD19
Rp
Glyxambi 10 mg/5 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
Složení: empagliflozinum 10 mg, linagliptinum 5 mg v 1 tabletě.
Dávkování: 1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 45 ml/min.
Rp
Glyxambi 25 mg/5 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
Složení: empagliflozinum 25 mg, linagliptinum 5 mg v 1 tabletě.
Dávkování: 1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 60 ml/min.

DALŠÍ KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Rp
Jentadueto por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)
 
 

6.1.2.4
Analoga GLP-1
 

   Analoga glucagon-like peptidu-1 (GLP-1) se váží na receptor pro GLP-1 a následně jej aktivují. Jejich účinek je tudíž shodný s účinkem endogenního GLP-1. Na rozdíl od něj se však jedná o peptidy relativně odolné vůči degradaci zprostředkované DPP-4, a tudíž s delším biologickým poločasem. Někdy se pro ně používá také označení inkretinová mimetika či agonisté receptorů GLP-1.
   Analoga GLP-1 (exenatid, liraglutid, lixisenatid, albiglutid, dulaglutid) v závislosti na příjmu potravy a aktuální glykémii zvyšují sekreci inzulinu a potlačují sekreci glukagonu v endokrinních buňkách pankreatu. Zpomalují evakuaci žaludku a zvyšují pocit sytosti. Zpomalení evakuace žaludku je příčinou ovlivnění vstřebávání perorálně podávaných léčiv, přičemž celková míra vstřebání se obvykle nemění, avšak maximální plazmatické koncentrace bývají nižší a čas jejich dosažení delší. V neklinických studiích analoga GLP-1 zvyšují replikaci a potlačují apoptózu B-buněk pankreatu.
   Analoga GLP-1 snižují glykémii postprandiální i nalačno, redukují hodnotu glykovaného hemoglobinu o asi 10 mmol/mol, nevedou k hypoglykémii (riziko je shodné s placebem a zvyšuje se pouze při kombinaci s deriváty sulfonylurey či inzulinem), snižují tělesnou hmotnost (cca o 3-5 kg, u osob s vyšším stupněm obezity při aplikaci dávek vyšších než používaných v diabetologii o 10-12 kg), mohou vést k mírnému zlepšení postprandiálních hladin lipidů a k poklesu systolického krevního tlaku (cca o 3-4 mmHg).
   Nejčastějším nežádoucím účinkem analog GLP-1 jsou gastrointestinální obtíže (především nauzea), které se mohou vyskytnout u 5-15 % nemocných, zejména v prvních dvou týdnech po zahájení terapie. Předmětem diskusí je bezpečnost jejich dlouhodobé aplikace z hlediska celkové mortality, kardiovaskulárního rizika, rizika srdeční nedostatečnosti a rizika nádorových onemocnění. Dosavadní výsledky intervenčních studií doložily kardiovaskulární bezpečnost (včetně srdeční nedostatečnosti) lixisenatidu (studie ELIXA) a liraglutidu (studie LEADER). V případě liraglutidu přinesla zmíněná studie dokonce doklady o jeho příznivém vlivu na prognózu nemocných. Aplikace liraglutidu v dávce 1,8 mg denně diabetikům s vysokým kardiovaskulárním rizikem byla provázena významným snížením kardiovaskulární mortality (o 22 %) i celkové mortality (o 15 %).
   Ve srovnání s gliptiny jsou analoga GLP-1 účinnější, co se příznivého ovlivnění glykémie týče, a navíc snižují tělesnou hmotnost. Mají však více nežádoucích gastrointestinálních projevů. Jejich klinickou nevýhodou je nutnost injekčního podávání, která je však u některých z nich minimalizována možností aplikace 1x týdně. Na rozdíl od léčby inzulinem nevyžaduje podávání analog GLP-1 selfmonitoring glykémií ani úpravy dávek.
   Indikací analog GLP-1 je diabetes mellitus 2. typu. Přidávají se obvykle jako léky druhé volby do dvojkombinace nejčastěji s metforminem, ale mohou být kombinována i s ostatními antidiabetiky s odlišným mechanismem účinku (glitazony, glifloziny, deriváty sulfonylurey, inzulinem). Gliptiny jsou prakticky jedinými antidiabetiky, která nejsou do kombinací s analogy GLP-1 vhodná. Naopak vzhledem k vlivu na tělesnou hmotnost a postprandiální hyperglykémii je výhodné kombinovat analoga GLP-1 s bazálním inzulinem či s glitazonem (ideálně v trojkombinaci s metforminem). Dostupné začínají být fixní kombinace analog GLP-1 a dlouze působícího inzulinu (aktuálně kombinace liraglutidu s degludek inzulinem a kombinace lixisenatidu s glargin inzulinem). Analoga GLP-1 diferencovaně snižují také glykémii nalačno a postupně jsou dokončována klinická hodnocení fáze III, na jejichž podkladě by indikace některých analog GLP-1 mohly být rozšířeny i na kombinaci s rychle působícím inzulinem (v současné době je tato indikace schválena pouze pro dulaglutid). Analoga GLP-1 lze použít i v monoterapii, obvykle při kontraindikaci metforminu. U nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem by měla být analoga GLP-1 upřednostněna před ostatními skupinami antidiabetik.
   Příznivého vlivu liraglutidu na tělesnou hmotnost (při zanedbatelném výskytu hypoglykemických příhod) se nově využívá k léčbě obezity (viz kapitolu 4.6.2.3).  

exenatidum      A10BJ01
Charakteristika: IAD ze skupiny analog GLP-1; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po podkožní aplikaci roztoku se vstřebává 65-76 % dávky, účinek dosahuje maxima za 2-3 hodiny po aplikaci a trvá 5 hodin; po podkožní aplikaci suspenze v kopolymeru kyseliny glykolové a mléčné se vstřebává jen velmi pomalu, terapeutických koncentrací dosahuje během 1-2 týdnů po zahájení aplikace, v průběhu dalších 6-7 týdnů se jeho plazmatická koncentrace dále zvyšuje a maxima dosahuje od 8. týdne aplikace, po ukončení aplikace se plazmatická koncentrace exenatidu snižuje postupně v průběhu 10 týdnů; metabolizuje se na nízkomolekulární peptidy a aminokyseliny.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny či deriváty sulfonylurey, léková forma roztoku navíc v kombinaci s dlouze působícím inzulinem.
Kontraindikace: přecitlivělost na exenatid, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 30 ml/min), aplikace pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace, aplikace exenatidu v lékové formě suspenze ženám ve fertilním věku bez řádně zajištěné kontracepce; opatrnosti je třeba u pankreatitidy v anamnéze, u onemocnění trávicího ústrojí (riziko zhoršení onemocnění v důsledku zpomalení pasáže GIT) a u těžší poruchy funkce ledvin.
Nežádoucí účinky:
nauzea, zvracení, průjem, zácpa (při aplikaci exenatidu v lékové formě roztoku vzácně); méně často nechutenství, snižování tělesné hmotnosti, bolesti břicha, gastroezofageální reflux, abdominální distenze, bolesti hlavy, závratě, podráždění v místě aplikace; vzácně flatulence, střevní obstrukce; velmi vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, angioedém, anafylaktická reakce), pankreatitida; exenatid nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo s inzulinem.
Lékové interakce: zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž může ovlivnit biologickou dostupnost řady léčiv, mezi jejich podáním a aplikací exenatidu v lékové formě roztoku je třeba dodržet odstup minimálně jedné hodiny; exenatid obsažený v lékové formě suspenze má jen malý vliv na zpomalení vyprazdňování žaludku, a proto je v jeho případě klinický význam této lékové interakce obvykle zanedbatelný.
Dávkování:
Léková forma roztoku: podkožně zpočátku 5 µg 2x denně po dobu minimálně 4 týdnů, poté lze v případě potřeby a dobré tolerance dávku zvýšit na 10 µg 2x denně; aplikuje se 1 hodinu před jídlem, obvykle před snídaní a večeří, možná je též aplikace před jakýmikoli dvěma hlavními jídly během dne, mezi aplikací obou dávek však musí být dodržen odstup minimálně 6 hodin. Léková forma suspenze: podkožně 2 mg 1x týdně nezávisle na jídle; při těžší poruše funkce funkce ledvin (CLcr pod 50 ml/min) nepodávat.
Upozornění:
ženy ve fertilním věku léčené exenatidem v lékové formě suspenze mají užívat účinnou kontracepci nejen v průběhu terapie, ale ještě alespoň tři měsíce po jejím ukončení.
Rp
Bydureon inj plv sus (AstraZeneca, S)
2 g v 1 lahvičce prášku + solvens v předplněné injekční stříkačce, nebo 2 g v prášku obsaženém v první komoře náplně + solvens obsažené ve druhé komoře náplně (náplň je vložena do pera pro jednorázové použití)
Rp Byetta inj sol (AstraZeneca, S) 0,3 mg v 1,2 ml nebo 0,6 mg ve 2,4 ml roztoku (předplněná pera)  

liraglutidum      A10BJ02
Charakteristika:
IAD ze skupiny analog GLP-1; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po podkožní aplikaci se vstřebává přibližně 55 % dávky; metabolizuje se na nízkomolekulární peptidy a aminokyseliny; účinek dosahuje maxima za 8-12 hodin po aplikaci a přetrvává déle než 24 hodin.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey nebo s dlouze působícím inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu); jako antiobezitikum viz kapitolu 4.6.2.3.
Kontraindikace: přecitlivělost na liraglutid, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 30 ml/min), porucha funkce jater, aplikace pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u pankreatitidy v anamnéze, u onemocnění trávicího ústrojí (možnost zhoršení onemocnění v důsledku zpomalení pasáže GIT).
Nežádoucí účinky: nauzea, průjem; méně často nechutenství, zvracení, bolesti břicha, flatulence, zácpa, gastroezofageální reflux, bolesti hlavy, závratě, podráždění v místě aplikace; vzácně střevní obstrukce, alergické kožní reakce; velmi vzácně pankreatitida, hyperplazie C-buněk štítné žlázy; liraglutid nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey.
Lékové interakce: mírně zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž může ovlivnit biologickou dostupnost řady léčiv, klinický význam této lékové interakce je však omezený.
Dávkování:
podkožně zpočátku 0,6 mg 1x denně po dobu minimálně 7 dnů, poté lze v případě potřeby a dobré tolerance dávku zvýšit na 1,2 mg 1x denně, v odstupu dalšího týdne pak až na 1,8 mg 1x denně; aplikuje se nezávisle na jídle.
Upozornění: u kombinovaného přípravku je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v něm obsažené, tj. degludek inzulinu (viz kapitolu 6.1.1.3).
Rp Victoza inj sol (Novo Nordisk, DK)
18 mg ve 3 ml roztoku (předplněné pero)

KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Rp Xultophy 100 IU/ml + 3,6 mg/ml inj sol (Novo Nordisk, DK)      A10AE56
Složení: insulinum degludecum 300 IU, liraglutidum 10,8 mg ve 3 ml roztoku (předplněné pero).
Dávkování: přísně individuální podle potřeby pacienta; vždy podkožní injekcí 1x denně; používá se v kombinaci s metforminem a/nebo deriváty sulfonylurey či v kombinaci s metforminem a pioglitazonem.
 

lixisenatidum      A10BJ03
Charakteristika:
IAD ze skupiny analog GLP-1; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po podkožní aplikaci se prakticky úplně vstřebává; metabolizuje se na nízkomolekulární peptidy a aminokyseliny; účinek dosahuje maxima za 1-3 hodiny po aplikaci a přetrvává déle než 24 hodin.
Indikace:
diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey nebo s dlouze působícím inzulinem.
Kontraindikace: přecitlivělost na lixisenatid, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 30 ml/min), aplikace pacientům mladším 18 let, aplikace ženám ve fertilním věku bez řádně zajištěné kontracepce, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u pankreatitidy v anamnéze, u onemocnění trávicího ústrojí (možnost zhoršení onemocnění v důsledku zpomalení pasáže GIT), u těžší poruchy funkce ledvin.
Nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, průjem, bolesti hlavy; méně často gastroezofageální reflux, závratě, podráždění v místě aplikace; vzácně alergické kožní reakce, anafylaktická reakce; velmi vzácně pankreatitida; lixisenatid nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo s inzulinem.
Lékové interakce: mírně zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž může ovlivnit biologickou dostupnost řady léčiv, klinický význam této lékové interakce je však omezený.
Dávkování:
podkožně zpočátku 10 µg 1x denně po dobu 14 dnů, poté 20 µg 1x denně; aplikuje se hodinu před prvním denním jídlem, nebo hodinu před večeří.
Upozornění:
u kombinovaných přípravků je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v nich obsažené, tj. glargin inzulinu (viz kapitolu 6.1.1.3).
Rp Lyxumia inj sol (Sanofi-Aventis, F) 
0,15 mg nebo 0,3 mg ve 3 ml roztoku (předplněná pera)

KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY

Rp
Suliqua 100 IU/ml + 33 µg/ml inj sol (Sanofi-Aventis, F)      A10AE54
Složení: insulinum glarginum 300 IU, lixisenatidum 100 µg ve 3 ml roztoku (předplněné pero).
Dávkování: přísně individuální podle potřeby pacienta; vždy podkožní injekcí 1x denně; používá se v kombinaci s metforminem.
Rp Suliqua 100 IU/ml + 50 µg/ml inj sol (Sanofi-Aventis, F)      A10AE54
Složení: insulinum glarginum 300 IU, lixisenatidum 150 µg ve 3 ml roztoku (předplněné pero).
Dávkování: přísně individuální podle potřeby pacienta; vždy podkožní injekcí 1x denně; používá se v kombinaci s metforminem.  

albiglutidum      A10BJ04
Charakteristika:
IAD ze skupiny analog GLP-1; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po podkožní aplikaci se prakticky úplně vstřebává; metabolizuje se na nízkomolekulární peptidy a aminokyseliny; účinek dosahuje maxima za 3-5 dnů po aplikaci a přetrvává déle než 7 dnů.
Indikace:
diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s dlouze působícím inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace: přecitlivělost na albiglutid, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 30 ml/min), aplikace pacientům mladším 18 let, aplikace ženám ve fertilním věku bez řádně zajištěné kontracepce, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u pankreatitidy v anamnéze, u onemocnění trávicího ústrojí (možnost zhoršení onemocnění v důsledku zpomalení pasáže GIT).
Nežádoucí účinky: nauzea, průjem, podráždění v místě aplikace; méně často gastroezofageální reflux, zvracení, zácpa; vzácně střevní obstrukce, alergické kožní reakce; velmi vzácně pankreatitida; albiglutid nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo s inzulinem.
Lékové interakce:
nevýznamně zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž může ovlivnit biologickou dostupnost řady léčiv, klinický význam této lékové interakce je však obvykle zanedbatelný.
Dávkování:
podkožně obvykle 30 mg 1x týdně nezávisle na jídle, v případě potřeby a dobré tolerance lze dávku zvýšit na 50 mg 1x týdně.
Upozornění:
ženy ve fertilním věku mají užívat účinnou kontracepci nejen v průběhu terapie, ale ještě alespoň jeden měsíc po jejím ukončení.
Rp
Eperzan inj plv sol (GSK, IRL)
30 mg nebo 50 mg v prášku obsaženém v první komoře náplně + solvens obsažené ve druhé komoře náplně (náplň je vložena do pera pro jednorázové použití)
 

dulaglutidum      A10BJ05
Charakteristika:
IAD ze skupiny analog GLP-1; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po podkožní aplikaci se vstřebává 47-65 % dávky; metabolizuje se na nízkomolekulární peptidy a aminokyseliny; účinek dosahuje maxima za 2-3 dny po aplikaci a přetrvává déle než 7 dnů.
Indikace:
diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey, s dlouze působícím či rychle působícím inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace: přecitlivělost na dulaglutid, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 30 ml/min), aplikace pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u pankreatitidy v anamnéze, u onemocnění trávicího ústrojí (možnost zhoršení onemocnění v důsledku zpomalení pasáže GIT).
Nežádoucí účinky:
nauzea, průjem; méně často gastroezofageální reflux, zvracení, bolesti břicha, flatulence, zácpa, podráždění v místě aplikace; vzácně střevní obstrukce, alergické kožní reakce; velmi vzácně pankreatitida; dulaglutid nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo s inzulinem.
Lékové interakce:
mírně zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž může ovlivnit biologickou dostupnost řady léčiv, klinický význam této lékové interakce je však omezený; jeho maximální plazmatické koncentrace zvyšují a účinek prodlužují gliptiny.
Dávkování:
podkožně v monoterapii 0,75 mg 1x týdně, v kombinaci s dalšími antidiabetiky 1,5 mg 1x týdně; aplikuje se nezávisle na jídle.
Rp Trulicity inj sol (Lilly, NL)
0,75 mg nebo 1,5 mg v 0,5 ml roztoku (předplněná pera)
 

6.1.2.5
Glifloziny
 

   Glifloziny jsou selektivní inhibitory transportéru pro sodík a glukózu 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). Blokují reabsorpci glukózy v ledvinách a navozují glykosurii. U zdravého člověka ledviny denně profiltrují a reabsorbují asi 180 g glukózy. Přibližně 90 % reabsorpce probíhá v proximálním tubulu pomocí SGLT2 a zbylých 10 % glukózy se reabsorbuje v distálním tubulu pomocí SGLT1. Oba zmíněné transportéry pracují na principu kotransportu sodíku a glukózy z moči do buňky, na který navazuje glukózový transportér typu GLUT2 (glucose transporter 2), který zabezpečuje návrat glukózy do krevního lumina. Sodík, který se dostal do buněk společně s glukózou, je aktivně směňován za draslík pomocí Na+/K+ ATPázy. Pokud glykémie stoupne nad tzv. glykemický práh a množství glukózy v glomerulárním filtrátu překročí maximální tubulární reabsorpční kapacitu (TmG), objevuje se glykosurie. Diabetici mají jako známku maladaptace na trvalou hyperglykémii paradoxně vyšší glykemický práh (tj. glykosurie se začíná objevovat až při vyšší glykémii), zvýšenou expresi SGLT2 a vyšší maximální kapacitu pro reabsorpci glukózy v ledvinách. Pro bezpečnost dlouhodobé glykosurie svědčí skutečnost, že existuje geneticky podmíněné onemocnění, tzv. familiární renální glykosurie, které není spojeno s rizikem rozvoje chronické nedostatečnosti ledvin ani chronické infekce močových cest.
   Glifloziny (dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin) selektivně blokují SGLT2, snižují glykemický práh a reabsorpční kapacitu pro glukózu. Navozují tak glykosurii a vedou k velmi významnému poklesu glykémie postprandiální i nalačno a k poklesu glykovaného hemoglobinu asi o 15-25 mmol/mol. Účinek gliflozinů není závislý na inzulinu, jejich výhodou je nízké riziko výskytu hypoglykémie (srovnatelné s placebem). Příznivý je také úbytek tělesné hmotnosti a snížení krevního tlaku, které souvisí s glykosurickým a diuretickým efektem těchto léčiv.
   Podávání gliflozinů je spojeno s rizikem polyurie a poruch elektrolytové rovnováhy. Nemocným s vyšším rizikem dehydratace (např. léčeným kličkovými diuretiky) nebo s komorbiditami, které mohou být zhoršeny případnou volumovou deplecí, je třeba tato léčiva podávat s náležitou opatrností a zároveň je adekvátně poučit o potřebě dodržování vhodného pitného režimu. Vzhledem k navozené glykosurii je podávání gliflozinů spojeno s vyšším rizikem vzniku infekcí močových cest (zejména u žen) a vulvovaginálních mykóz.
   Glifloziny zvyšují sekreci glukagonu a brání reabsorpci hydrogenuhličitanu v ledvinách, čímž mohou zvýšit riziko rozvoje diabetické ketoacidózy. Terapie dapagliflozinem a canagliflozinem je spojena s vyšším výskytem zlomenin a s rizikem zhoršení funkce ledvin (zejména při současném podávání NSA, diuretik, inhibitorů ACE či sartanů). Léčba canagliflozinem navíc zvyšuje riziko amputace dolních končetin.
   Účinnost gliflozinů se snižuje při poklesu funkce ledvin. Vzhledem k níže popsaným nefroprotektivním účinkům této lékové skupiny však lze očekávat, že se hranice, kdy je možné zahájit tuto terapii, posune k nižším hodnotám CLcr (pod 60 ml/min).
   Stejně jako u všech novějších molekul je i u gliflozinů předmětem diskusí bezpečnost jejich dlouhodobého podávání. Dosud byly ukončeny intervenční mortalitní studie s empagliflozinem (studie EMPAREG-OUTCOME) a canagliflozinem (studie CANVAS a CANVAS-R), které přinesly výjimečně příznivé výsledky. Empagliflozin zůstává zatím jediným gliflozinem s jasně příznivými mortalitními daty. Bylo doloženo, že u diabetiků s vysokým rizikem cévních komplikací významně snižuje kardiovaskulární mortalitu (o 38 %) i celkovou mortalitu (o 32 %). Vedle toho snižuje riziko kardiovaskulárních komplikací (o 14 %) s výjimkou cévních mozkových příhod, riziko hospitalizace z důvodu srdeční nedostatečnosti (o 35 %), riziko progrese renální nedostatečnosti (o 39 %) a potřebu dialýzy (o 55 %). Podobný renoprotektivní efekt byl popsán i u canagliflozinu, který snížil riziko progrese albuminurie o 27 % a riziko zhoršení funkce ledvin (složený parametr zahrnující definovaný pokles glomerulární filtrace, potřebu dialýzy a úmrtí z renálních příčin) o 40 %. Ačkoli canagliflozin obdobně jako empagliflozin snížil riziko kardiovaskulárních komplikací (o 14 %) a riziko srdeční nedostatečnosti (o 33 %), nebylo jeho podávání spojeno se statisticky významným snížením kardiovaskulární či celkové mortality.
   Indikací gliflozinů je diabetes mellitus 2. typu. Používají se jako léky druhé volby, jako součásti kombinované terapie u pacientů, u nichž se předchozí léčbou nepodařilo dosáhnout cílových hodnot glykémií, a kompenzace diabetu tudíž zůstala neuspokojivá. Mohou tvořit dvojkombinace i trojkombinace prakticky se všemi ostatními antidiabetiky (metforminem, glitazony, gliptiny, analogy GLP-1, deriváty sulfonylurey či s inzulinem). Použít je lze i v monoterapii, obvykle při kontraindikaci metforminu.
  U nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem, zejména s rizikem rozvoje srdeční nedostatečnosti, by měly být glifloziny upřednostněny před ostatními skupinami antidiabetik. Opatrnost je na místě u pacientů po cévní mozkové příhodě.
   Nemocný by měl být upozorněn na nutnost dostatečného přísunu tekutin a poučen o mechanismu účinku těchto léčiv. Měl by vědět, že bude více močit a v moči bude přítomen cukr.  

dapagliflozinum      A10BK01
Charakteristika:
PAD ze skupiny gliflozinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává přibližně 80 % dávky; biotransformuje se v játrech transferázou UGT na neúčinné glukuronidy; vylučuje se ve formě glukuronidů převážně močí (75 %), částečně též žlučí (21 %); účinek dosahuje maxima za 2 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin.
Indikace:
diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, gliptiny, analogy GLP-1, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, resp. v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace: přecitlivělost na dapagliflozin, těžší porucha funkce ledvin (CLcr pod 60 ml/min), podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u volumové deplece či stavů zvyšujících riziko jejího vzniku (např. gastrointestinální onemocnění), nebo u stavů, které mohou být zhoršeny volumovou deplecí, resp. jí vyvolanou hypotenzí (např. stavy po cévní mozkové příhodě), a u těžké poruchy funkce jater.
Nežádoucí účinky:
méně často vulvovaginální kandidóza, balanitida, infekce močových cest, dysurie, polyurie; vzácně zácpa, pocit žízně, volumová deplece, dehydratace, hypotenze, nykturie, zvýšené pocení, zvýšení plazmatické hladiny kreatininu a kyseliny močové; dapagliflozin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Lékové interakce:
zvyšuje účinek a výskyt NÚ (poruchy elektrolytové rovnováhy, dehydratace, hypotenze) furosemidu a hydrochlorothiazidu.
Dávkování: obvykle 10 mg 1x denně; při těžké poruše funkce jater je třeba terapii zahájit dávkou 5 mg 1x denně, v případě dobré tolerance ji lze zvýšit na 10 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.
Upozornění: v průběhu terapie je třeba pravidelně monitorovat funkci ledvin.
Rp Forxiga por tbl flm (AstraZeneca, S)
5 mg nebo 10 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY
Rp
Qtern por tbl flm (AstraZeneca, S)
viz kapitolu 6.1.2.3 (saxagliptinum)
Rp Xigduo por tbl flm (AstraZeneca, S)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)  

canagliflozinum      A10BK02
Charakteristika:
PAD ze skupiny gliflozinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává přibližně 65 % dávky; biotransformuje se v játrech transferázou UGT na neúčinné glukuronidy; vylučuje se ve formě glukuronidů žlučí (55 %) i močí (34 %); účinek dosahuje maxima za 1-2 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin.
Indikace:
diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, gliptiny, analogy GLP-1, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, resp. v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace: přecitlivělost na canagliflozin, těžší porucha funkce ledvin (CLcr pod 60 ml/min před zahájením terapie), těžká porucha funkce jater, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u volumové deplece či stavů zvyšujících riziko jejího vzniku (např. gastrointestinální onemocnění), nebo u stavů, které mohou být zhoršeny volumovou deplecí, resp. jí vyvolanou hypotenzí (např. stavy po cévní mozkové příhodě).
Nežádoucí účinky:
vulvovaginální kandidóza; méně často nauzea, zácpa, pocit žízně, balanitida, infekce močových cest, polyurie, dyslipidémie, zvýšení hematokritu; vzácně volumová deplece, dehydratace, hypotenze, ortostatická hypotenze, závratě, synkopa, zvýšení plazmatické hladiny kreatininu a kyseliny močové, alergické kožní reakce; canagliflozin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Lékové interakce:
zvyšuje účinek a výskyt NÚ (poruchy elektrolytové rovnováhy, dehydratace, hypotenze) furosemidu a hydrochlorothiazidu.
Dávkování:
zpočátku 100 mg 1x denně, v případě potřeby a dobré tolerance lze dávku zvýšit na 300 mg 1x denně; užívá se před prvním denním jídlem.
Upozornění:
V průběhu terapie je třeba pravidelně monitorovat funkci ledvin. Zvýšení dávky canagliflozinu na 300 mg 1x denně je možné pouze u pacientů, jejichž CLcr setrvává na hodnotě vyšší než 60 ml/min. Pokud v průběhu terapie klesne CLcr trvale pod 60 ml/min, lze užívat pouze dávku 100 mg 1x denně. Při trvalém poklesu CLcr pod 45 ml/min je nutné terapii ukončit.
Rp Invokana por tbl flm (Janssen-Cilag, B)
100 mg nebo 300 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Rp
Vokanamet por tbl flm (Janssen-Cilag, B)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)  

empagliflozinum      A10BK03
Charakteristika: PAD ze skupiny gliflozinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; biotransformuje se v játrech transferázou UGT na neúčinné glukuronidy; vylučuje se ve formě glukuronidů močí (54 %) i žlučí (41 %); účinek dosahuje maxima za 90 minut po podání a přetrvává déle než 24 hodin.
Indikace:
diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, gliptiny, analogy GLP-1, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, resp. v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace: přecitlivělost na empagliflozin, těžší porucha funkce ledvin (CLcr pod 60 ml/min před zahájením terapie), těžká porucha funkce jater, podání pacientům mladším 18 let nebo starším 85 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u volumové deplece či stavů zvyšujících riziko jejího vzniku (např. gastrointestinální onemocnění), nebo u stavů, které mohou být zhoršeny volumovou deplecí, resp. jí vyvolanou hypotenzí (např. stavy po cévní mozkové příhodě).
Nežádoucí účinky: méně často vulvovaginální kandidóza, balanitida, infekce močových cest, polyurie, svědění; vzácně zácpa, pocit žízně, volumová deplece, dehydratace, hypotenze, dysurie, zvýšení plazmatické hladiny kreatininu a kyseliny močové; empagliflozin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Lékové interakce: zvyšuje účinek a výskyt NÚ (poruchy elektrolytové rovnováhy, dehydratace, hypotenze) furosemidu a hydrochlorothiazidu.
Dávkování:
zpočátku 10 mg 1x denně, v případě potřeby a dobré tolerance lze dávku zvýšit na 25 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.
Upozornění:
V průběhu terapie je třeba pravidelně monitorovat funkci ledvin. Zvýšení dávky empagliflozinu na 25 mg 1x denně je možné pouze u pacientů, jejichž CLcr setrvává na hodnotě vyšší než 60 ml/min. Pokud v průběhu terapie klesne CLcr trvale pod 60 ml/min, lze užívat pouze dávku 10 mg 1x denně. Při trvalém poklesu hodnoty CLcr pod 45  ml/min je nutné terapii ukončit.
Rp Jardiance por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
10 mg nebo 25 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY

Rp Glyxambi por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
viz kapitolu 6.1.2.3 (linagliptinum)
Rp Synjardy por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)