Antikoagulancia

2.9.2
Antikoagulancia určená k perorálnímu podání
 

   Pro dlouhodobou antitrombotickou terapii jsou injekčně aplikovaná léčiva nevýhodná. Z hlediska udržení dlouhodobé adherence k léčbě připadá v úvahu pouze perorální podávání.
   Do skupiny perorálních antikoagulancií patří antivitaminy K snižující syntézu koagulačních faktorů závislých na vitaminu K (v podmínkách ČR warfarin), přímé inhibitory trombinu (dabigatran) a přímé inhibitory faktoru Xa (apixaban, edoxaban a rivaroxaban).
   Veškerá perorální antikoagulancia patří mezi léky s úzkým terapeutickým oknem. Zasahují totiž do citlivého reparačního mechanismu, jakým hemostáza nesporně je. Již mírný pokles účinnosti (daný nízkou plazmatickou koncentrací léčiva či sníženou citlivostí organismu na léčbu) zvyšuje riziko aterotrombotické či tromboembolické komplikace. Naopak vyšší efekt (při nadměrné koncentraci léčiva nebo zvýšené citlivosti k léčbě) hrozí krvácivými komplikacemi.
   Nejstarší skupinou perorálních antikoagulancií jsou antivitaminy K, do klinické praxe zavedené již v 50. letech minulého století. Jejich jediný v ČR dostupný zástupce warfarin je v našich podmínkách stále nejčastěji podávaným antikoagulanciem, a to navzdory tomu, že se jedná o léčivo velmi problematické. Důvodem jeho zatím dominantního postavení je skutečnost, že jsou s ním dlouholeté zkušenosti, mohou jej předepisovat praktičtí lékaři a terapie není ekonomicky náročná.
   Léčbu warfarinem komplikuje zejména variabilita daná farmakogenetickými vlivy jak na úrovni jeho biotransformace (polymorfismus oxidázy CYP2C9), tak na úrovni místa jeho účinku (polymorfismus reduktázy vitaminu K). Významná interindividuální variabilita účinku warfarinu vysvětluje značné (až desetinásobné) rozdíly ve velikosti užívaných dávek. V klinické praxi není výjimkou denní dávka nižší než 1,5 mg či vyšší než 15 mg. Vysoká interindividuální variabilita je hlavním důvodem pro nezbytnost monitorování účinku warfarinu, optimálně pomocí INR. Naproti tomu variabilita intraindividuální, tj. výkyvy antikoagulačního účinku v průběhu léčby konkrétního jedince, je daleko menší. Potravinové a lékové interakce totiž obvykle ovlivňují plazmatické koncentrace warfarinu pouze v řádu desítek procent. Velkou předností warfarinu je nízká fluktuace účinku v období mezi podáním jednotlivých dávek. Rozdíly v antikoagulačním působení před podáním warfarinu a po něm (trough/peak) jsou minimální. Důvodem tohoto malého kolísání efektu je jednak dlouhý biologický poločas warfarinu, a jednak dlouhý biologický poločas koagulačních faktorů závislých na vitaminu K (několik desítek hodin).
   Nejdůležitější indikací warfarinu je prevence iktu nebo systémové embolie u pacientů s fibrilací síní, postižením srdečních chlopní či jejich umělou náhradou. Dále se používá k prevenci rekurence IM, případně tromboembolických komplikací u pacientů po IM. Klasickou indikací je léčba a dlouhodobá prevence hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Zejména v prevenci CMP nebo systémové embolie u pacientů s valvulopatiemi či po implantaci chlopenních náhrad má warfarin prověřený efekt, zatímco nastupující generace antikoagulancií v těchto indikacích buď nebyla testována, nebo se neosvědčila.
   Předností warfarinu je možnost rychlého ukončení antikoagulačního působení. Podle naléhavosti řešení stavu lze podat vitamin K, čerstvě zmrazenou plazmu nebo směs koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, tzv. protrombinový komplex (např. Prothromplex Total NF). 
   Řada problematických vlastností warfarinu byla motivací k vývoji dalších perorálních antikoagulancií, jejichž zavedení do klinické praxe je nepochybně jednou z nejvýznamnějších inovací v oblasti kardiovaskulární farmakoterapie v posledních letech. Původně byla skupina přímo působících inhibitorů trombinu gatranů i přímo působících inhibitorů faktoru Xa xabanů nazývána New Oral AntiCoagulants (NOAC). Později začal být používán příhodnější název Non-vitamin K Oral AntiCoagulants - akronym zůstal zachován, avšak jeho význam byl aktualizován. Z důvodu rozdílů mezi oběma skupinami těchto léčiv je však vhodnější používat skupinové názvy gatrany a xabany.
   Interindividuální variabilita účinku gatranů i xabanů je podstatně menší než u warfarinu
, a proto není potřebné rutinní monitorování koagulačními testy. Jednou ,,univerzální" dávkou lze léčit většinu pacientů.
   Variabilita účinku přímých antikoagulancií však není vždy zcela zanedbatelná. Podkladem pro interindividuální rozdíly plazmatických koncentrací dabigatranu jsou farmakogenetické vlivy (polymorfismus P-gp a z něj plynoucí rozdíly v biologické dostupnosti) a rozdíly v renální eliminaci. Intraindividuální variabilita účinku dabigatranu je nižší, poměr mezi minimálním a maximálních efektem (T/P index - trough/peak ratio) je pouze 1 : 2 při podávání 2x denně. Naproti tomu u rivaroxabanu, užívaného 1x denně, intraindividuální variabilita účinku významně stoupá. Poměr mezi jeho minimální a maximální plazmatickou koncentrací je větší a při případném vynechání dávky plazmatická koncentrace klesá pod účinnou hodnotu. Důvodem rozdílů v míře intraindividuální variability účinku mezi dabigatranem a rivaroxabanem je skutečnost, že tato léčiva mají odlišnou frekvenci podávání při přibližně stejném biologickém poločasu.
   Farmakodynamické vlastnosti
gatranů a xabanů jsou odlišné. Gatrany semiselektivně kompetitivně inhibují katalytické místo trombinu. Vedle inhibice aktivity trombinu ovlivňují i další koagulační faktory (včetně faktoru V, VIII a IX). Praktický význam této sekundární aktivity je z klinického hlediska malý, projeví se však ovlivněním některých koagulačních testů. Xabany naproti tomu selektivně inhibují funkci faktoru Xa, který v protrombinázovém komplexu (s kofaktorem Va) katalyzuje konverzi protrombinu na trombin. Jedna molekula faktoru Xa aktivuje asi 1000 molekul protrombinu. Další odlišností je rozdílné působení obou léčebných strategií. Gatrany blokují funkci trombinu jako proteázy. Trombin při léčbě gatrany zůstává v cirkulaci a jeho regulační funkce (nezávislé na proteolytické aktivaci) zůstávají zachovány. Naopak xabany inhibicí faktoru Xa snižují nabídku trombinu, a ovlivňují tak i jeho ,,sekundární" funkce. Lze si proto dobře představit, že mezi oběma skupinami může být významný rozdíl (v ovlivnění fibrinolýzy, v aktivaci trombocytů aj.). Klinickým odrazem by mohla být menší schopnost dabigatranu bránit aktivaci trombocytů a rozvoji aterotrombotických příhod, a v důsledku toho i nepatrně vyšší výskyt infarktu myokardu.
   Ačkoli rutinní sledování efektu gatranů ani xabanů není nutné, je za určitých situací stanovení jejich aktivity účelné, a to např. při podezření na předávkování či na nespolupráci nemocného, při nutnosti provedení intervenčního zákroku či při léčbě tzv. křehkých nemocných (senioři starší 75 let, pacienti s nižší tělesnou hmotností, s anamnézou krvácení apod.). Obdobně je vhodné se přesvědčit o optimální plazmatické koncentraci antikoagulancia při současném podávání léčiv, která by ji mohla ovlivnit (inhibitory či induktory oxidázy CYP3A4 nebo transportního systému P-gp), resp. v situaci, která může mít vliv na jejich eliminaci (snížená funkce jater či ledvin). Při léčbě dabigatranem lze použít k rychlé orientaci o antikoagulační aktivitě běžně dostupné stanovení aPTT. Pro xabany je doporučeno stanovení protrombinového či dilutovaného protrombinového času. Přesnější však je kalibrovaná kvantitativní analýza aktivity anti-Xa.
   Klinický efekt
přímých perorálních antikoagulancií byl prověřen v řadě indikací, zejména v profylaxi tromboembolických příhod (u nemocných po ortopedických operacích či u pacientů s nonvalvulární fibrilací síní), v léčbě hluboké žilní trombózy s plicní embolií i bez ní a v profylaxi její recidivy. U rivaroxabanu byl navíc doložen účinek v prevenci aterotrombotických příhod po překonané akutní koronární příhodě (v kombinaci s protidestičkovou léčbou, tj. s kyselinou acetylsalicylovou a clopidogrelem).
   Nejčastěji se gatrany a xabany používají u nonvalvulární fibrilace síní při zvýšeném riziku mozkové či systémové tromboembolie. V rozsáhlých kontrolovaných studiích byl u NOAC doložen významný pokles mozkových příhod v porovnání s warfarinem. Snížil se výskyt především hemoragických iktů, což svědčí o vyšší bezpečnosti NOAC. Pokles incidence ischemických iktů byl doložen pouze u dabigatranu užívaného v dávce 150 mg 2x denně. Hlavní klinickou výhodou NOAC oproti warfarinu je větší bezpečnost léčby (zejména omezení výskytu intrakraniálního krvácení). Čistý klinický přínos NOAC je velmi příznivý. Pro celou skupinu dosáhl parametr NNT (number need to treat) hodnoty 107, tedy na každých 107 léčených bylo zabráněno jedné cévní mozkové příhodě, infarktu myokardu či úmrtí z různých příčin. K tomu na každých 45 léčených poklesl výskyt významných hemoragických příhod o jeden případ.
   V druhé nejvýznamnější indikaci - v léčbě hluboké žilní trombózy s plicní embolií i bez ní - existují dva terapeutické přístupy: apixaban a rivaroxaban se podávají již od prvního dne terapie, dabigatran a edoxaban až po úvodní několikadenní (obvykle pětidenní) léčbě LMWH. V porovnání s klasickou léčbou, tj. s aplikací LMWH a následným podáváním warfarinu, byly obě popsané strategie srovnatelně účinné. Léčba rivaroxabanem či apixabanem (bez předchozí aplikace LMWH) však byla bezpečnější, neboť při ní byl pozorován poloviční, resp. třetinový výskyt velkých krvácivých příhod. Při dlouhodobém podávání NOAC po ukončené základní terapii hluboké žilní trombózy, resp. plicní embolie poklesl výskyt recidiv na pětinu proti placebu, o 30-40 % proti sulodexidu a na polovinu proti kyselině acetylsalicylové.
   Při srovnání NOAC s LMWH v jejich další indikaci, tj. profylaxi pooperační tromboembolické nemoci, byl rivaroxaban významně účinnější, ale méně bezpečný. Apixaban byl významně bezpečnější (nižší výskyt jak velkého, tak klinicky významného krvácení) a srovnatelně účinný. Dabigatran byl srovnatelně účinný i bezpečný.  

2.9.2.1
Warfarin
 

   Warfarin je nejdéle používaným perorálním antikoagulanciem. Působí jako antivitamin K, tj. brání syntéze koagulačních faktorů v játrech. Má obtížně predikovatelný účinek kvůli genetickému polymorfismu jak oxidázy CYP2C9, jejímž prostřednictvím je biotransformován, tak reduktázy vitaminu K, kterou inhibuje. Účinek warfarinu je proto nezbytně nutné monitorovat pravidelným stanovováním hodnot INR.
   INR
(international normalized ratio, mezinárodní normalizovaný poměr) je poměrné číslo, které standardizuje výsledky protrombinového času (Quickova testu) s ohledem na rozdílné aktivity různých šarží použitých reagencií. Umožňuje tak jednotné hodnocení intenzity a kvality léčby všemi laboratořemi.
   Optimální hodnota INR se u většiny pacientů pohybuje mezi 2-3, pouze u vysoce rizikových osob mezi 2,5-3,5. Hodnotu INR je třeba od 3.-4. dne terapie vyšetřovat každý den až do její stabilizace v požadovaném rozmezí. Poté se interval mezi jednotlivými kontrolami postupně prodlužuje až na 4 týdny, avšak po každé změně dávky warfarinu je nezbytně nutné další kontrolu provést již za jeden týden. Díky rozdílnému biologickému poločasu prokoagulačních a antikoagulačních proteinů je třeba počítat s tím, že v prvních dnech po zahájení léčby warfarinem zprvu klesá hladina proteinů C a S, což může vést ke vzniku prokoagulačního stavu. Předejít mu lze tak, že po dobu prvních 4-5 dnů terapie warfarinem bude zároveň aplikován některý z LMWH. Také při převádění pacienta z terapie injekčními antikoagulancii na warfarin je třeba počítat s tím, že po zmiňovanou dobu (tedy po 4-5 dnů) bude nutné současně aplikovat jak injekční antikoagulans, tak warfarin, a teprve v okamžiku dosažení požadované hodnoty INR bude možné aplikaci injekčního antikoagulancia ukončit.
   Vybočení z optimální hodnoty INR má klinicky závažné dopady. V metaanalýze téměř 70 studií s warfarinem pokles hodnoty INR pod 2 vedl k více než dvojnásobnému nárůstu výskytu tromboembolických příhod a vzestup hodnoty INR nad 3 téměř k trojnásobnému zvýšení výskytu příhod hemoragických. Tato analýza dokládá, jak důležité je udržet hodnotu INR v optimálním rozmezí.
   Z analýzy kontrolovaných studií vyplývá, že pouze po 50-70 % léčebného období je dosaženo účinné a bezpečné inhibice koagulace. V podmínkách běžné klinické praxe je toto procento s největší pravděpodobností ještě nižší. Variabilita účinku, komplikovanost a nedostatečná bezpečnost léčby spolu s prokoagulačním stavem navozeným v prvních dnech terapie jsou příčinou skutečnosti, že pouze polovina nemocných užívajících warfarin (např. při fibrilaci síní) je jím doopravdy léčena.
   Účinnost a bezpečnost terapie warfarinem je úzce spojena s jeho biotransformací a vysokým interakčním potenciálem, a to jak s léčivy, tak s potravou či potravinovými doplňky. Warfarin je biotransformován polymorfní oxidázou CYP2C9, jejíž aktivita je u 5-10 % populace zvýšená (ultrarychlí metabolizátoři) a u přibližně 3-10 % populace naopak minimální (pomalí metabolizátoři). Zatímco u většiny populace bývá dostatečnou dávkou 5 mg warfarinu denně, je u pomalých metabolizátorů potřeba dávku snížit na 1,5-3 mg denně a u ultrarychlých metabolizátorů naopak zvýšit k 10-15 mg denně.
   Stejně důležitý je i vliv lékových interakcí. Mnohá léčiva, která jsou často podávána spolu s warfarinem (zejména clopidogrel, fluvastatin, amiodaron, fluconazol či diclofenac), jsou inhibitory CYP2C9 a významně zvyšují plazmatickou koncentraci warfarinu. Po zahájení podávání inhibitorů CYP2C9 je třeba hodnoty INR kontrolovat nejméně jednou týdně a zároveň počítat s nutností snížení dávky warfarinu. Obdobně je třeba postupovat při ukončování podávání inhibitorů CYP2C9 s tím rozdílem, že dávku warfarinu je zpravidla nutné zvýšit.
   Rovněž přísun vitaminu K potravou má dopad na účinnost warfarinu. Vitamin K je obsažen zejména v listové zelenině a mase. Nadměrná konzumace těchto potravin zvyšuje plazmatické hladiny vitaminu K, a tím snižuje účinek warfarinu. Ještě rizikovější je však nepravidelná konzumace těchto potravin ve větším množství, neboť může vést k výraznému kolísání účinku warfarinu. Pacienta je proto vhodné upozornit, že je nutné dodržovat vyrovnaný přísun zeleniny i masa a vyvarovat se excesům.
   Posledním faktorem, který ovlivňuje léčebnou odpověď na warfarin, je polymorfismus reduktázy vitaminu K, tj. enzymu, který je cílovým místem působení warfarinu. U přibližně čtvrtiny populace není tento enzym warfarinem ovlivněn, takže jeho dávky je nutné k překonání rezistence zvýšit. U další přibližně čtvrtiny populace lze naopak pozorovat zvýšenou citlivost tohoto enzymu na warfarin, a jeho dávky je proto nutné redukovat.
   Terapie warfarinem může být různě dlouhá. Při prevenci aterotrombotických a tromboembolických příhod u pacientů s fibrilací síní (i paroxysmální) či po implantaci mechanických chlopenních protéz je obvykle doživotní, po implantaci bioprotézy obvykle tříměsíční, po proběhlé hluboké žilní trombóze nejméně šestiměsíční. Délka podávání po proběhlé plicní embolii závisí na její příčině, pokud byl primární důvod (např. imobilita) odstraněn, pak stačí 6 měsíců léčby, pokud zvýšené riziko přetrvává, či se dokonce jedná o sukcesivní plicní embolizaci, pak může být antikoagulační léčba doživotní.
   Běžně praktikovaný postup pozvolného ukončování léčby warfarinem, aby se zabránilo rebound fenoménu (navození hyperkoagulačního stavu), je v posledních letech přehodnocován. Klinické studie v této oblasti však stále chybí.
   Účinek warfarinu u většiny populace (tj. u rychlých a středně rychlých metabolizátorů CYP2C9) odeznívá 3-5 dnů. U pomalých metabolizátorů je však toto období podstatně delší, studie se shodují na jeho 5-8násobném prodloužení. Proto je nutné u nemocných užívajících nízké dávky warfarinu (suspektní pomalí metabolizátoři) brát riziko pomalého odeznívání efektu v úvahu - časový interval mezi přerušením podávání warfarinu a plánovaným chirurgickým zákrokem je nutné patřičně prodloužit a navíc se doporučuje zkontrolovat INR.
   V poslední době též nastal významný posun v názoru na potřebu překlenutí krátkodobého přerušení léčby warfarinem před intervenčním zákrokem. Dosud zavedená praxe preferovala zajistit nemocného v tomto období nízkomolekulárním heparinem. Kontrolovaná studie u nemocných s fibrilací síní, tedy s mírným rizikem tromboembolické příhody, ukázala, že přerušení léčby bez překlenovací strategie nezvýšilo riziko tromboembolické příhody a že ve větvi s LMWH se objevilo výrazně více velkých hemoragických příhod. Potřebu překlenovací léčby nízkomolekulárními hepariny je tedy nutné zvážit individuálně, pravidlem by však měla být u nemocných s mechanickými chlopenními náhradami či jiným vysokým rizikem.
   Při krvácivých projevech (předávkování) lze účinek warfarinu zvrátit antidotem phytomenadionem (vitamin K1), příp. doplněným o aplikaci směsi koagulačních faktorů II, IX, X a VII (tzv. protrombinový komplex). Podrobněji viz kapitolu 2.9.4.
   K nejdůležitějším kontraindikacím podávání warfarinu patří vedle klinicky významného krvácení též stavy se zvýšeným rizikem krvácení, jako jsou např. poruchy hemokoagulace, poranění nebo chirurgický zákrok v oblasti hlavy, uší nebo očí, nedávné nitrolební krvácení, rozsáhlý chirurgický zákrok, mozkové nebo aortální aneurysma, gastrointestinální ulcerace, maligní nádory s vysokým rizikem krvácení, nekontrolovaná těžká hypertenze, bakteriální endokarditida či perikarditida.  

warfarinum natricum      B01AA03 
Charakteristika:
antagonista vitaminu K, směs dvou enantiomerů, přičemž (S)-enantiomer je 2-5x účinnější než (R)-enantiomer; snižuje syntézu koagulačních faktorů II, VII, IX a X v játrech; po perorálním podání se vstřebává 90-95 % dávky; biotransformuje se v játrech na neúčinné metabolity, a to (S)-enantiomer oxidázou CYP2C9 (míra biotransformace je dána geneticky) a (R)-enantiomer oxidázou CYP3A4; vylučuje se převážně žlučí ve formě metabolitů; biologický poločas (S)-enantiomeru je 18-43 hodin, (R)-enantiomeru 20-89 hodin; účinek nastupuje za 72-96 hodin po zahájení podávání, maxima dosahuje od 5.-6. dne a u 90-97 % populace přetrvává 4-5 dnů po ukončení podávání, u zbytku populace je efekt několikanásobně prodloužen.
Indikace: hluboká žilní trombóza s plicní embolií nebo bez ní a prevence její recidivy, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka a prevence jejich recidivy, prevence aterotrombotických a tromboembolických příhod u pacientů po překonaném infarktu myokardu, prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní, onemocněním srdečních chlopní nebo jejich náhradou.
Kontraindikace:
přecitlivělost na warfarin, klinicky významné krvácení, stavy se zvýšeným rizikem krvácení, těžká porucha funkce jater nebo ledvin, gravidita; opatrnosti je třeba u nádorového onemocnění, vaskulitid, tyreopatií, srdeční nedostatečnosti, u malabsorpce nebo deficitu vitaminu K, poruchy funkce jater nebo ledvin.
Nežádoucí účinky:
krvácení (jeho výskyt je závislý na výši dávky, u pacientů s INR 2-3 je tříleté kumulativní riziko krvácení 41%, riziko krvácení je vyšší u pacientů starších 65 let, pacientů s anamnézou krvácení z trávicího ústrojí nebo s anamnézou hemoragické cévní mozkové příhody a u pomalých metabolizátorů CYP2C9) - obvykle krvácení z čerstvých ran či poranění, hematomy, krvácení z dásní, epistaxe, hematurie, metroragie, menoragie, méně často krvácení do kůže, sliznic nebo svalů, vzácně krvácení do trávicího ústrojí, orgánů (např. nadledvin, mozku), kloubů nebo retroperitonea; méně často nechutenství, nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem, leukopenie, padání vlasů, při dlouhodobé terapii osteoporóza; vzácně zhoršená tolerance chladu, zvýšení hodnot jaterních transamináz, modré nebo červenofialové zbarvení prstů dolních končetin a jejich bolest, priapismus, alergické kožní reakce; velmi vzácně agranulocytóza, nekróza či gangréna kůže nebo tkání.
Lékové interakce:
jeho účinek zvyšují omeprazol, mesalazin a jeho proléčiva, nimodipin, propafenon, amiodaron, fluvastatin, fibráty, colestyramin, colesevelam, methylphenidat, orlistat, paracetamol (v dávkách vyšších než 2 g denně), disulfiram, amoxicillin, ampicillin, co-amoxicillin, co-ampicillin, sultamicillin, cefazolin, cefuroxim, cefoperazon, co-cefoperazon, cefotaxim, ceftriaxon, doxycyclin, tigecyclin, clarithromycin, telithromycin, clindamycin, chloramphenicol, vancomycin, teicoplanin, sulfonamidy, trimethoprim, co-trimoxazol, metronidazol, ornidazol, tinidazol, chinolonová chemoterapeutika, isoniazid, fluconazol, voriconazol, chinin, proguanil, perorální antidiabetika ze skupiny derivátů sulfonylurey, hormony štítné žlázy, tamoxifen, toremifen, androgeny, anabolické steroidy, ifosfamid, fluorouracil, capecitabin, tegafur, paclitaxel, etoposid, mitotan, imatinib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, vemurafenib, sonidegib, flutamid, bicalutamid, allopurinol a pravděpodobně též phenytoin; jeho účinek snižují kyselina obeticholová, bosentan, kličková diuretika, hydrochlorothiazid, chlortalidon, phenobarbital, primidon, carbamazepin, eslicarbazepin, aprepitant, fosaprepitant, netupitant, rifampicin, rifabutin, ritonavir, jodid draselný, tyreostatika, mercaptopurin, dabrafenib, enzalutamid a azathioprin; jeho účinek snižuje až antagonizuje vitamin K; jeho biologickou dostupnost snižuje colestyramin; současná terapie ostatními antikoagulancii, protidestičkovými léčivy, fibrinolytiky, SSRI, NSA (s výjimkou koxibů), cefoperazonem nebo extraktem z ginkgo biloba zvyšuje riziko krvácení.
Dávkování:
počáteční dávka je u dospělých obvykle 5 mg denně (dříve doporučované nasycovací dávky, tj. více než 10 mg denně, se již nepoužívají pro vysoké riziko krvácení; u nemocných v minulosti warfarinem léčených se velikost počáteční dávky stanoví s přihlédnutím k dříve užívané dávce), u dětí obvykle 0,09-0,12 mg/kg denně, od 3.-4. dne terapie se dávka postupně upravuje až do ustálení hodnoty INR mezi 2-3, resp. u velmi rizikových osob (např. po implantaci starších typů chlopenních náhrad) mezi 2,5-3,5; souběžná aplikace LMWH v prvních dnech léčby warfarinem by měla být pravidlem minimálně u osob s vyšším rizikem tromboembolické příhody.
Upozornění: Fytofarmaka obsahující třezalku tečkovanou nebo její extrakt snižují účinek warfarinu. Warfarin je teratogenní! V období od 6. do 14. týdne gravidity prokazatelně způsobuje tzv. warfarinovou embryopatii (nazální hypoplazie a chondrodysplazie), v pozdějším období zvyšuje výskyt abnormalit plodu v oblasti CNS. Podávání warfarinu v kterékoli fázi těhotenství může vyvolat krvácení plodu, při jeho podávání v posledních týdnech gravidity hrozí riziko odloučení placenty.
Rp
Warfarin Orion por tbl nob (Orion, SF)
3 mg nebo 5 mg v 1 tabletě
Rp
Warfarin PMCS por tbl nob (PRO.MED.CS, CZ)
2 mg nebo 5 mg v 1 tabletě
 

2.9.2.2 Gatrany  

   Skupina gatranů, perorálně účinných přímých semiselektivních inhibitorů trombinu, byla zavedena do klinické praxe v prvních letech tohoto tisíciletí.
   Trombin je proteáza zasahující do klíčového místa koagulační kaskády. Fyziologicky i farmakologicky je inhibován nepřímo - aktivací antitrombinu (heparany, heparinem nebo nízkomolekulárními hepariny). Nevýhodou nepřímé inhibice je nemožnost inaktivovat trombin vázaný v trombu. Po uvolnění trombinu z této vazby (např. po fibrinolýze) se proto koagulační kaskáda opět rozbíhá. Navíc při deficitu antitrombinu efekt nepřímých antikoagulancií selhává. Z těchto důvodů jsou vhodnější přímé inhibitory trombinu, které inaktivují jak volný trombin, tak trombin nacházející se v trombu. Prvním představitelem přímých inhibitorů trombinu určených k perorálnímu podávání byl ximelagatran, který však byl stažen z trhu pro důvodné podezření z hepatotoxicity. V ČR registrovaný dabigatran tento nežádoucí efekt nemá.
   Problematickou vlastností dabigatranu je variabilita jeho biologické dostupnosti, daná polymorfismem glykoproteinu P, a eliminace, závislá na glomerulární filtraci. Dabigatran, vlastní účinná látka, se vstřebává pouze ve formě proléčiva - dabigatran etexilatu. Ten má silnou afinitu k efluxní pumpě glykoproteinu P. Vzhledem k tomu je již na úrovni enterocytu větší část proléčiva vyloučena zpět do lumen střeva, zbytek je po hydrolýze na dabigatran absorbován. Biologická dostupnost, závislá na aktivitě transportéru P-gp, se pohybuje za standardních podmínek kolem 5-8 %. Inhibitory P-gp biologickou dostupnost dabigatranu zvyšují, naopak induktory ji snižují. Samotný dabigatran není substrátem transportních ani metabolických systémů a vylučuje se prostou glomerulární filtrací, tubulární sekrece se na jeho eliminaci nepodílí. Pokles filtrace významně zvyšuje plazmatické koncentrace dabigatranu a s nimi i riziko velkých krvácivých příhod. Pokles clearance kreatininu (CLcr) na hodnoty v rozmezí 80-50 ml/min vedl k vzestupu minimální plazmatické koncentrace dabigatranu o 47 % a ke zvýšení rizika hemoragických příhod asi o polovinu. Snížení CLcr pod 50 ml/min zvýšilo plazmatickou koncentraci dabigatranu o 229 % a vedlo k 2-3násobnému nárůstu výskytu velkého krvácení.
   V kontrolovaných klinických studiích byl dabigatran při profylaxi tromboembolické nemoci po ortopedických výkonech stejně účinný jako nízkomolekulární heparin enoxaparin při srovnatelném výskytu závažných krvácivých příhod. Při profylaxi tromboembolických příhod u pacientů s nonvalvulární fibrilací síní s vyšším rizikem takové příhody byl dabigatran užívaný v dávce 150 mg 2x denně výrazně účinnější než warfarin, o třetinu poklesl výskyt iktů hemoragických i ischemických. Výskyt krvácení byl srovnatelný. V nižší dávce (110 mg 2x denně) byl efekt dabigatranu na snížení rizika mozkových příhod či systémové embolizace srovnatelný s warfarinem, nižší však byl výskyt závažného krvácení.
   Při léčbě tromboembolické nemoci (hluboká žilní trombóza s plicní embolií či bez ní) byl dabigatran podáván v subakutní fázi, tj. po předchozí několikadenní léčbě LMWH. Proti léčbě warfarinem byl jeho efekt na recidivu tromboembolických komplikací či významného krvácení srovnatelný. V poslední indikaci, při prevenci recidivy tromboembolické nemoci, byl účinek ve srovnání s placebem výrazně větší - výskyt recidiv poklesl na desetinu při nevýznamném vzestupu krvácivých příhod.
   U nemocných s vyšším rizikem infarktu myokardu je třeba před zahájením terapie dabigatranem zvážit poměr rizika a přínosu. V klinických studiích s různými gatrany byl pozorován přibližně o třetinu vyšší výskyt infarktu myokardu proti léčbě warfarinem. Vyšší riziko přitom bylo pozorováno u pacientů s anamnézou IM, diabetiků, pacientů s ICHS, ejekční frakcí levé komory srdeční nižší než 40 % a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pozorován byl též o polovinu vyšší výskyt krvácení do trávicího ústrojí proti léčbě warfarinem (obdobné zvýšení bylo zaznamenáno i u rivaroxabanu a edoxabanu).
   Výhodou dabigatranu je dostupnost antidota, kterým je monoklonální protilátka idarucizumab (viz kapitolu 2.9.4).
   K nejdůležitějším kontraindikacím podávání dabigatranu patří vedle klinicky významného krvácení též stavy se zvýšeným rizikem krvácení, jako jsou např. poruchy hemokoagulace, poranění nebo chirurgický zákrok v oblasti hlavy, uší nebo očí, nedávné nitrolební krvácení, rozsáhlý chirurgický zákrok, mozkové nebo aortální aneurysma, gastrointestinální ulcerace, maligní nádory s vysokým rizikem krvácení či bakteriální endokarditida.  

dabigatranum etexilatum      B01AE07
Charakteristika:
přímý semiselektivní inhibitor trombinu, proléčivo dabigatranu; po perorálním podání se vstřebává 5-8 % (průměrně 6,5 %) dávky; biotransformuje se již ve stěně střevní deesterifikací na dabigatran, který se dále v játrech biotransformuje konjugací na neúčinné metabolity; má nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny (35 %), lze ho částečně odstranit hemodialýzou; vylučuje se převážně močí (45 % ve formě dabigatranu, 40 % ve formě neúčinných metabolitů), částečně též žlučí (6 % ve formě dabigatranu, 9 % ve formě neúčinných metabolitů); dabigatran etexilat (nikoli však dabigatran) je substrátem transportního systému P-gp, současné podávání inhibitorů P-gp zvyšuje jeho biologickou dostupnost; biologický poločas dabigatranu je 12-17 hodin; účinek nastupuje za 30-60 minut po podání, maxima dosahuje za 1-2 hodiny a přetrvává 24 hodin.
Indikace:
hluboká žilní trombóza s plicní embolií nebo bez ní a prevence její recidivy; prevence pooperační tromboembolické nemoci u pacientů, kteří podstoupili náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu; prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u rizikových pacientů s nonvalvulární fibrilací síní.
Kontraindikace:
přecitlivělost na dabigatran, současná terapie dronedaronem, ketoconazolem, itraconazolem, ciclosporinem nebo tacrolimem, klinicky významné krvácení, stavy se zvýšeným rizikem krvácení, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 30 ml/min) nebo jater, zvýšení hodnot jaterních transamináz nad dvojnásobek ULN, podání pacientům mladším 18 let (pro nedostatek zkušeností), gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u poruchy funkce ledvin nebo jater, u pacientů starších 75 let.
Nežádoucí účinky: krvácení (jeho výskyt je popisován u méně než 10 % pacientů, závažné krvácení se vyskytuje u méně než 2 % pacientů) - obvykle krvácení z čerstvých ran či poranění, krvácení z dásní, epistaxe, méně často hematomy, hematurie, metroragie, menoragie, krvácení do sliznic, vzácně hemoptýza, krvácení do kůže nebo svalů, krvácení do trávicího ústrojí (častější než při užívání warfarinu) nebo orgánů (např. nadledvin, mozku), rektální krvácení, velmi vzácně krvácení do retroperitonea nebo kloubů; méně často nauzea, bolesti břicha, průjem, zvýšení hodnot jaterních transamináz; vzácně zvracení, hyperbilirubinémie, alergické kožní reakce, svědění.
Lékové interakce:
jeho plazmatické koncentrace a účinek zvyšují verapamil, amiodaron, dronedaron, clarithromycin, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, daclatasvir, velpatasvir, ledipasvir, inhibitory retrovirových proteáz, cobicistat, lapatinib, ciclosporin, tacrolimus a sirolimus; jeho plazmatické koncentrace a účinek snižují phenobarbital, phenytoin, carbamazepin a rifampicin; současná terapie ostatními antikoagulancii, protidestičkovými léčivy, fibrinolytiky, SSRI, NSA (s výjimkou koxibů) nebo cefoperazonem zvyšuje riziko krvácení.
Dávkování: Hluboká žilní trombóza s plicní embolií nebo bez ní:
obvykle 150 mg 2x denně v návaznosti na předchozí injekční antikoagulační terapii trvající zpravidla 5 dnů, první dávka dabigatranu se podá v okamžiku, kdy by měla být aplikována další dávka injekčního antikoagulancia; terapie dabigatranem trvá alespoň 3 měsíce, k prevenci recidivy se podává dlouhodobě; prevence CMP nebo systémové embolie u pacientů s nonvalvulární fibrilací síní: obvykle 150 mg 2x denně; pro obě výše uvedené indikace platí: u pacientů starších 80 let nebo současně léčených verapamilem je třeba dávku snížit na 110 mg 2x denně, stejná redukce dávky může být vhodná též pro pacienty, u nichž riziko krvácení převyšuje riziko tromboembolismu (tj. zejména pro pacienty ve věku 75-80 let, s CLcr 50-30 ml/min, s gastroezofageálním refluxem apod.); pokud má být pacient převeden na warfarin, je třeba podávání warfarinu zahájit 3 dny (u pacientů s CLcr nad 50 ml/min), resp. 2 dny (u pacientů s CLcr 50-30 ml/min) před ukončením podávání dabigatranu, dávka warfarinu se upravuje dle hodnoty INR, která je relevantní až od 3. dne po ukončení podávání dabigatranu; u pacientů dosud léčených warfarinem lze podávání dabigatranu zahájit až po ukončení užívání warfarinu a poklesu hodnoty INR pod 2. Prevence pooperační tromboembolické nemoci: 110 mg za 1-4 hodiny po ukončení výkonu, od prvního pooperačního dne dále obvykle 220 mg 1x denně, celkem po dobu 10 dnů (po náhradě kolenního kloubu), resp. po dobu 4-5 týdnů (po náhradě kyčelního kloubu); dávku 220 mg 1x denně je třeba u pacientů s těžší poruchou funkce ledvin (CLcr 50-30 ml/min), či starších 75 let nebo současně léčených amiodaronem či verapamilem snížit na 150 mg 1x denně, u pacientů s těžší poruchou funkce ledvin (CLcr 50-30 ml/min) současně léčených verapamilem je vhodné tuto dávku snížit na 75 mg 1x denně; při přechodu z injekčního antikoagulancia se první dávka dabigatranu podá v okamžiku, kdy by mělo být aplikováno injekční antikoagulans.
Upozornění: fytofarmaka obsahující třezalku tečkovanou nebo její extrakt snižují účinek dabigatranu.
Poznámka: v perorálních lékových formách je dabigatran etexilat obsažen ve formě mesilatu; množství uvedená v popisu léčivého přípravku odpovídají množství dabigatran etexilatu.
Rp
Pradaxa por cps dur (Boehringer Ingelheim, D)
75 mg, 110 mg nebo 150 mg v 1 tobolce  

2.9.2.3 Xabany  

   Přímé perorální inhibitory faktoru Xa mají zkratku tohoto faktoru obsaženou ve svém názvu - Xaban. Inhibice faktoru Xa těmito léčivy je charakterizována třemi přívlastky - přímá, kompetitivní a selektivní. Přívlastek ,,přímý" značí, že jde o primární inhibici katalytického místa faktoru Xa. To xabany odlišuje od nepřímých inhibitorů faktoru Xa (pentasacharidy, hepariny), jejichž účinek je dán aktivací antitrombinu, který se následně váže na katalytické místo faktoru Xa. Hlavní výhodou přímé inhibice je zachování plného efektu i při deficitu antitrombinu. Druhou předností je dosažení dostatečné blokády faktoru Xa jak volného, tak vázaného v protrombinázovém komplexu s kofaktorem Va, resp. obsaženého v koagulu. Díky tomu nedochází k druhotné aktivaci hemostázy po rozpadu trombu. Xabany mají dokonce několikanásobně vyšší afinitu k faktoru Xa vázanému v koagulu než k volnému faktoru Xa v plazmě. Výraz ,,kompetitivní" je další charakteristikou jejich působení. Kompetitivní vazba xabanů na faktor Xa je podstatou lineárního vztahu mezi dávkou a antikoagulančním účinkem, který je tak přímo úměrný výši jejich plazmatických koncentrací. Xabany mají relativně krátký biologický poločas, a proto po přerušení jejich podávání účinek rychle odezní. Též označení ,,selektivní" je zcela na místě. Inhibice faktoru Xa je vysoce specifická, ve srovnání s účinkem na ostatní enzymy a kofaktory koagulační kaskády je téměř o pět řádů silnější.
   Řada vlastností je xabanům - rivaroxabanu, apixabanu a edoxabanu - společná a odlišuje je od dabigatranu. Předně to je významně vyšší biologická dostupnost daná nižší citlivostí k P-gp. Dalším rozdílem je, že xabany nejsou proléčiva, účinná je přímo mateřská látka. Odpadá tak riziko lékových interakcí na úrovni konvertující esterázy. Třetím rozdílem je odlišný způsob vylučování - renální eliminace není dominantní. Všechny tři xabany jsou vylučovány duálně, tj. močí i žlučí.
   Apixaban a rivaroxaban jsou substráty CYP3A4 a P-gp, edoxaban pouze substrátem P-gp. Silné inhibitory P-gp a CYP3A4/5, jako jsou azolová antimykotika (zejména ketoconazol) a antiretrovirotika (zejména ritonavir), zvyšují plazmatické koncentrace apixabanu a rivaroxabanu, méně pak edoxabanu. Silné induktory P-gp a CYP3A4 (antiepileptika phenobarbital, phenytoin a carbamazepin, antibiotikum rifampicin, některé glukokortikoidy, zejména dexamethason, nebo třezalka tečkovaná) naopak snižují plazmatické koncentrace xabanů, a jejich souběžnému podávání s těmito léčivy je proto vhodné se vyhnout.
   Indikace
rivaroxabanu a apixabanu se významně neliší. Oba jsou indikovány k prevenci tromboembolické nemoci po ortopedických výkonech, k léčbě tromboembolické nemoci (hluboká žilní trombóza a plicní embolie) a dlouhodobé prevenci její recidivy (prolongace léčby), k profylaxi tromboembolických příhod u nemocných s nonvalvulární fibrilací síní. Použití rivaroxabanu je navíc schváleno k sekundární prevenci akutních koronárních příhod (v kombinaci s protidestičkovou léčbou). Edoxaban se používá k léčbě tromboembolické nemoci a k profylaxi tromboembolických příhod při nonvalvulární fibrilaci síní.
   Z výsledků klinických studií lze učinit následující závěry.
   V profylaxi tromboembolických příhod po operaci kyčle a kolena
byly rivaroxaban i apixaban efektivnější než enoxaparin. Výskyt velkého krvácení byl ve srovnání s enoxaparinem při podávání rivaroxabanu vyšší, zatímco při podávání apixabanu nižší.
   Při terapii hluboké žilní trombózy s plicní embolií či bez ní byly rivaroxaban, apixaban i edoxaban srovnatelně účinné se strategií enoxaparin/warfarin. Incidence velkého krvácení však byla nižší, a to v případě edoxabanu o 20 %, apixabanu o 30 % a rivaroxabanu o 50 %. Všechny tři xabany tedy byly srovnatelně účinné jako enoxaparin/warfarin, avšak bezpečnější.
   Při profylaxi recidivy hluboké žilní trombózy s plicní embolií nebo bez ní (tj. při podávání delším než 3 měsíce) byly rivaroxaban i apixaban účinnější než placebo (recidiva příhody se objevila jen u pětiny nemocných ve srovnání s placebem). Oba xabany byly účinnější než kyselina acetylsalicylová či sulodexid a srovnatelně účinné jako dabigatran či warfarin. Riziko krvácení bylo při podávání rivaroxabanu i apixabanu malé a nelišilo se významně od placeba.
   V nejvýznamnější indikaci - profylaxi mozkových příhod a systémové embolie u nemocných s fibrilací síní, byly ve srovnání s warfarinem apixaban a rivaroxaban mírně účinnější, edoxaban pak stejně účinný. Výskyt velkého krvácení byl u rivaroxabanu stejně častý jako u warfarinu, u edoxabanu byl nižší o pětinu a u apixabanu téměř o třetinu. U apixabanu byl doložen pokles mortality.
   Při sekundární prevenci akutních koronárních příhod - indikaci specifické pro rivaroxaban - byl přínos léčby z velké části znehodnocen výskytem závažného krvácení. Tato kombinovaná antitrombotická léčba (rivaroxaban se podává jako doplněk terapie ASA a clopidogrelem) je doporučenými postupy hodnocena na úrovni IIb, tedy ,,může být zvážena".
   K nejdůležitějším kontraindikacím podávání selektivních inhibitorů faktoru Xa patří vedle klinicky významného krvácení též stavy se zvýšeným rizikem krvácení, jako jsou např. poruchy hemokoagulace, poranění nebo chirurgický zákrok v oblasti hlavy, uší nebo očí, rozsáhlý chirurgický zákrok, některá nádorová onemocnění, mozkové nebo aortální aneurysma, aktivní peptický vřed či bakteriální endokarditida.
   Podobně jako u gatranů je i pro skupinu xabanů vyvinuto antidotum schopné rychle (během několika minut) ukončit antikoagulační účinek - adaxanet α (podrobněji viz kapitolu 2.9.4).  

rivaroxabanum      B01AF01
Charakteristika:
přímý selektivní inhibitor aktivovaného faktoru X (f.Xa); po perorálním podání se vstřebává 80-100 % dávky; biotransformuje se ve střevě a játrech zejména oxidázou CYP3A4 na neúčinné metabolity; silně se váže na plazmatické bílkoviny (95 %) a nelze ho odstranit hemodialýzou; vylučuje se převážně močí (36 % v nezměněné formě, 30 % ve formě neúčinných metabolitů), částečně též žlučí (7 % v nezměněné formě, 27 % ve formě metabolitů); je substrátem transportního systému P-gp; biologický poločas je 5-9 hodin, u osob starších 70 let 11-13 hodin; účinek nastupuje za 30-60 minut po podání, maxima dosahuje za 1-4 hodiny a přetrvává 24 hodin, po této době je efekt u většiny léčených nedostatečný, a proto je nutné dodržovat dávkový interval.
Indikace: hluboká žilní trombóza s plicní embolií nebo bez ní a prevence její recidivy; prevence pooperační tromboembolické nemoci u pacientů, kteří podstoupili náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu; prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u rizikových pacientů s nonvalvulární fibrilací síní; prevence aterotrombotických příhod u pacientů po překonaném infarktu myokardu s elevací úseku ST i bez ní nebo po překonané nestabilní angině pectoris (v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, nebo s kyselinou acetylsalicylovou a clopidogrelem).
Kontraindikace: přecitlivělost na rivaroxaban, současná terapie dronedaronem, ketoconazolem, itraconazolem, voriconazolem, posaconazolem, inhibitory retrovirových proteáz nebo cobicistatem, klinicky významné krvácení, stavy se zvýšeným rizikem krvácení, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 15 ml/min), těžší porucha funkce jater (Childovo-Pughovo skóre nad 6), podání pacientům mladším 18 let (pro nedostatek zkušeností), gravidita, laktace, v indikaci prevence aterotrombotických příhod u pacientů po překonaném IM nebo po překonané nestabilní angině pectoris navíc CMP nebo TIA v anamnéze; opatrnosti je třeba u poruchy funkce ledvin nebo jater.
Nežádoucí účinky:
krvácení (jeho výskyt je popisován u méně než 10 % pacientů, závažné krvácení se vyskytuje u méně než 2 % pacientů) - obvykle krvácení z čerstvých ran či poranění, méně často krvácení z dásní, epistaxe, hematomy, hematurie, metroragie, menoragie, krvácení do sliznic, vzácně hemoptýza, krvácení do trávicího ústrojí (častější než při užívání warfarinu), rektální krvácení, krvácení do svalů nebo kloubů, velmi vzácně krvácení do orgánů (např. nadledvin, mozku) nebo retroperitonea; méně často nauzea, zvýšení hodnot jaterních transamináz; vzácně zvracení, zácpa, průjem, bolesti hlavy, závratě, hyperbilirubinémie, alergické kožní reakce, svědění.
Lékové interakce: jeho plazmatické koncentrace a účinek zvyšují silné inhibitory CYP3A4, dronedaron, ciclosporin, tacrolimus a sirolimus; jeho plazmatické koncentrace a účinek snižují phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, rifampicin a mitotan; současná terapie ostatními antikoagulancii, protidestičkovými léčivy, fibrinolytiky, SSRI, NSA (s výjimkou koxibů) nebo cefoperazonem zvyšuje riziko krvácení.
Dávkování: Hluboká žilní trombóza s plicní embolií nebo bez ní:
15 mg 2x denně po dobu 3 týdnů, dále obvykle 20 mg 1x denně, celkem po dobu alespoň 3 měsíců, k prevenci recidivy se podává dlouhodobě; pokud u pacientů s těžší poruchou funkce ledvin (CLcr 50-15 ml/min) riziko krvácení převýší riziko tromboembolismu, je vhodné dávku 20 mg 1x denně snížit na 15 mg 1x denně; při přechodu z injekčního antikoagulancia se první dávka rivaroxabanu podá v okamžiku, kdy by mělo být aplikováno injekční antikoagulans; prevence CMP nebo systémové embolie u pacientů s nonvalvulární fibrilací síní: obvykle 20 mg 1x denně, při těžší poruše funkce ledvin (CLcr 50-15 ml/min) je třeba dávku snížit na 15 mg 1x denně; pro obě výše uvedené indikace platí: pokud má být pacient převeden na warfarin, je třeba podávat rivaroxaban současně s warfarinem až do dosažení hodnoty INR 2 nebo vyšší, hodnota INR se stanovuje těsně před podáním rivaroxabanu; u pacientů dosud léčených warfarinem lze podávání rivaroxabanu zahájit až po ukončení užívání warfarinu a při hodnotě INR 2,5 nebo nižší (u hluboké žilní trombózy s plicní embolií i bez ní), resp. při hodnotě INR 3 nebo nižší (při prevenci CMP nebo systémové embolie u pacientů s nonvalvulární fibrilací síní). Prevence pooperační tromboembolické nemoci: 10 mg 1x denně po dobu 2 týdnů (po náhradě kolenního kloubu), resp. po dobu 5 týdnů (po náhradě kyčelního kloubu); s podáváním se začíná 6-10 hodin po ukončení výkonu; při přechodu z injekčního antikoagulancia se první dávka rivaroxabanu podá v okamžiku, kdy by mělo být aplikováno injekční antikoagulans. Prevence aterotrombotických příhod u pacientů po překonaném IM nebo překonané nestabilní angině pectoris: 2,5 mg 2x denně spolu se 75-100 mg ASA 1x denně, nebo se 75-100 mg ASA a zároveň 75 mg clopidogrelu 1x denně; při přechodu z injekčního antikoagulancia se první dávka rivaroxabanu podá v okamžiku, kdy by mělo být aplikováno injekční antikoagulans; pokud má být pacient převeden na warfarin, je třeba podávat rivaroxaban současně s warfarinem až do dosažení hodnoty INR 2 nebo vyšší, hodnota INR se stanovuje těsně před podáním rivaroxabanu; u pacientů dosud léčených warfarinem lze podávání rivaroxabanu zahájit až po ukončení užívání warfarinu a při hodnotě INR 2 nebo nižší.
Upozornění: fytofarmaka obsahující třezalku tečkovanou nebo její extrakt snižují účinek rivaroxabanu.
Rp Xarelto por tbl flm (Bayer, D)
2,5 mg, 10 mg, 15 mg nebo 20 mg v 1 tabletě  

apixabanum      B01AF02
Charakteristika:
přímý selektivní inhibitor aktivovaného faktoru X (f.Xa); po perorálním podání se vstřebává 50-80 % dávky; biotransformuje se ve střevě a játrech zejména oxidázou CYP3A4 na neúčinné metabolity; silně se váže na plazmatické bílkoviny (87 %) a nelze ho odstranit hemodialýzou; vylučuje se převážně žlučí (48 % v nezměněné formě, 25 % ve formě neúčinných metabolitů), částečně též močí (27 % v nezměněné formě); je substrátem transportního systému P-gp; biologický poločas je přibližně 11-14 hodin; účinek nastupuje za 30-60 minut po podání, maxima dosahuje za 1-4 hodiny a přetrvává déle než 24 hodin.
Indikace: hluboká žilní trombóza s plicní embolií nebo bez ní a prevence její recidivy; prevence pooperační tromboembolické nemoci u pacientů, kteří podstoupili náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu; prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u rizikových pacientů s nonvalvulární fibrilací síní.
Kontraindikace:
přecitlivělost na apixaban, současná terapie ketoconazolem, itraconazolem, voriconazolem, posaconazolem, inhibitory retrovirových proteáz nebo cobicistatem, klinicky významné krvácení, stavy se zvýšeným rizikem krvácení, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 15 ml/min) nebo jater (Childovo-Pughovo skóre nad 9), podání pacientům mladším 18 let (pro nedostatek zkušeností), gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u poruchy funkce ledvin nebo jater.
Nežádoucí účinky:
krvácení (jeho výskyt je popisován u méně než 10 % pacientů, závažné krvácení se vyskytuje u méně než 2 % pacientů) - obvykle krvácení z čerstvých ran či poranění, méně často krvácení z dásní, epistaxe, hematomy, hematurie, metroragie, menoragie, krvácení do sliznic, vzácně hemoptýza, krvácení do trávicího ústrojí, rektální krvácení, velmi vzácně krvácení do svalů nebo kloubů, orgánů (např. nadledvin, mozku) či retroperitonea; méně často nauzea; vzácně zvýšení hodnot jaterních transamináz, alergické kožní reakce, svědění.
Lékové interakce: jeho plazmatické koncentrace a účinek zvyšují silné inhibitory CYP3A4, dronedaron, ciclosporin, tacrolimus a sirolimus; jeho plazmatické koncentrace a účinek snižují phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, rifampicin a mitotan; současná terapie ostatními antikoagulancii, protidestičkovými léčivy, fibrinolytiky, SSRI, NSA (s výjimkou koxibů) nebo cefoperazonem zvyšuje riziko krvácení.
Dávkování: Hluboká žilní trombóza s plicní embolií nebo bez ní:
10 mg 2x denně po dobu 7 dnů, dále 5 mg 2x denně, celkem po dobu alespoň 3 měsíců, k prevenci recidivy se podává 2,5 mg 2x denně dlouhodobě v návaznosti na předchozí šestiměsíční terapii; při přechodu z injekčního antikoagulancia se první dávka apixabanu podá v okamžiku, kdy by mělo být aplikováno injekční antikoagulans; prevence CMP nebo systémové embolie u pacientů s nonvalvulární fibrilací síní: 5 mg 2x denně, při přítomnosti alespoň dvou rizikových faktorů (věk nad 80 let, tělesná hmotnost nižší než 60 kg, CLcr pod 50 ml/min) je třeba dávku snížit na 2,5 mg 2x denně; pro obě výše uvedené indikace platí: pokud má být pacient převeden na warfarin, je třeba podávat apixaban současně s warfarinem až do dosažení hodnoty INR 2 nebo vyšší, hodnota INR se stanovuje těsně před podáním apixabanu; u pacientů dosud léčených warfarinem lze podávání apixabanu zahájit až po ukončení užívání warfarinu a při hodnotě INR 2 nebo nižší. Prevence pooperační tromboembolické nemoci: 2,5 mg 2x denně po dobu 10-14 dnů (po náhradě kolenního kloubu), resp. po dobu 32-38 dnů (po náhradě kyčelního kloubu); s podáváním se začíná 12-24 hodin po ukončení výkonu; při přechodu z injekčního antikoagulancia se první dávka apixabanu podá v okamžiku, kdy by mělo být aplikováno injekční antikoagulans.
Upozornění: fytofarmaka obsahující třezalku tečkovanou nebo její extrakt snižují účinek apixabanu.
Rp Eliquis por tbl flm (BMS, GB)
2,5 mg nebo 5 mg v 1 tabletě  

edoxabanum      B01AF03
Charakteristika:
přímý selektivní inhibitor aktivovaného faktoru X (f.Xa); po perorálním podání se vstřebává 50-62 % dávky; z malé části se biotransformuje ve střevě a játrech na částečně účinné metabolity; středně silně se váže na plazmatické bílkoviny (55 %), nelze ho odstranit hemodialýzou; vylučuje se převážně v nezměněné formě močí i žlučí; je substrátem transportního systému P-gp; biologický poločas je 10-14 hodin; účinek nastupuje za 30-60 minut po podání, maxima dosahuje za 1-2 hodiny a přetrvává 24 hodin.
Indikace: hluboká žilní trombóza s plicní embolií nebo bez ní a prevence její recidivy; prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u rizikových pacientů s nonvalvulární fibrilací síní.
Kontraindikace:
přecitlivělost na edoxaban, klinicky významné krvácení, stavy se zvýšeným rizikem krvácení, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 15 ml/min) nebo jater (Childovo-Pughovo skóre nad 9), podání pacientům mladším 18 let (pro nedostatek zkušeností), gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u poruchy funkce jater nebo těžší poruchy funkce ledvin. 
Nežádoucí účinky:
krvácení (jeho výskyt je popisován u méně než 10 % pacientů, závažné krvácení se vyskytuje u méně než 2 % pacientů) - obvykle krvácení z čerstvých ran či poranění, méně často krvácení z dásní, epistaxe, hematomy, hematurie, metroragie, menoragie, krvácení do sliznic, vzácně hemoptýza, krvácení do trávicího ústrojí (častější než při užívání warfarinu), rektální krvácení, velmi vzácně krvácení do svalů nebo kloubů, orgánů (např. nadledvin, mozku) či retroperitonea; méně často nauzea, zvýšení hodnot jaterních transamináz; vzácně alergické kožní reakce, svědění.
Lékové interakce:
jeho plazmatické koncentrace a účinek zvyšují verapamil, amiodaron, dronedaron, clarithromycin, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, daclatasvir, velpatasvir, ledipasvir, inhibitory retrovirových proteáz, cobicistat, ciclosporin, tacrolimus a sirolimus; jeho plazmatické koncentrace a účinek snižují phenobarbital, phenytoin, carbamazepin a rifampicin; současná terapie ostatními antikoagulancii, protidestičkovými léčivy, fibrinolytiky, SSRI, NSA (s výjimkou koxibů) nebo cefoperazonem zvyšuje riziko krvácení.
Dávkování: hluboká žilní trombóza s plicní embolií nebo bez ní:
obvykle 60 mg 1x denně v návaznosti na předchozí injekční antikoagulační terapii trvající zpravidla 5 dnů, první dávka edoxabanu se podá v okamžiku, kdy by měla být aplikována další dávka injekčního antikoagulancia; terapie edoxabanem trvá alespoň 3 měsíce, k prevenci recidivy se podává dlouhodobě; prevence CMP nebo systémové embolie u pacientů s nonvalvulární fibrilací síní: obvykle 60 mg 1x denně; pro obě uvedené indikace platí: u pacientů s tělesnou hmotností 60 kg nebo nižší, s CLcr pod 50 ml/min nebo současně léčených dronedaronem, ketoconazolem či ciclosporinem je třeba dávku snížit na 30 mg 1x denně; pokud má být pacient převeden na warfarin, je třeba podávat edoxaban (v dávce redukované na polovinu!) současně s warfarinem až do dosažení hodnoty INR 2 nebo vyšší, hodnota INR se stanovuje těsně před podáním edoxabanu; u pacientů dosud léčených warfarinem lze podávání edoxabanu zahájit až po ukončení užívání warfarinu a při hodnotě INR 2,5 nebo nižší.
Upozornění:
fytofarmaka obsahující třezalku tečkovanou nebo její extrakt snižují účinek edoxabanu.
Poznámka: v perorálních lékových formách je edoxaban obsažen ve formě tosilatu; množství uvedená v popisu léčivého přípravku odpovídají množství báze edoxabanu.
Rp Lixiana por tbl flm (Sankyo, D)
15 mg, 30 mg nebo 60 mg v 1 tabletě